152b-bntcom01737-fi-comirnaty-10-ug-5-11-jahre-konzentrat-9dez2021-002
Dieses Dokument ist Teil der Anfrage „Briefverkehr mit BioNtech“
Erkankungen Hyperhidrosis; Erythema
der Haut und nächtliche multiformed
des Unterhaut- Schweißausbrüche
gewebes
Skelettmuskula Arthralgie; Schmerzen in den
tur-, Bindege- Myalgie Extremitätene
webs- und
Knochen-
erkrankungen
Allgemeine Schmerzen Rötung an Asthenie; Ausgedehnte
Erkrankungen an der der Unwohlsein; Schwellung
und Injektions- Injektions- Jucken an der der
Beschwerden stelle; stelleh Injektionsstelle geimpften
am Verab- Ermüdung; Gliedmaßed;
reichungsort Schüttel- Anschwellen
frost; des Gesichtsg
Fieberf;
Schwellung
an der
Injektions-
stelle
a. Bei Teilnehmern, die eine Auffrischungsdosis (dritte Dosis) erhielten, wurde eine höhere Häufigkeit von
Lymphadenopathie (5,2 % gegenüber 0,4 %) beobachtet als bei Teilnehmern, die 2 Dosen erhielten.
b. Die Häufigkeitskategorie für Urtikaria und Angioödem war „selten“.
c. Während des Verträglichkeitsnachbeobachtungszeitraums der klinischen Studie bis zum 14. November 2020
wurde von vier Teilnehmern in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe eine akute periphere Fazialisparese
(oder Gesichtslähmung) berichtet. Der Beginn war am Tag 37 nach Dosis 1 (der Teilnehmer erhielt keine
Dosis 2) und an den Tagen 3, 9 und 48 nach Dosis 2. In der Placebogruppe wurden keine Fälle von akuter
peripherer Fazialisparese (oder Gesichtslähmung) berichtet.
d. Nach der Zulassung erfasste Nebenwirkung.
e. Bezieht sich auf den geimpften Arm.
f. Nach der zweiten Dosis wurde im Vergleich zur ersten Dosis eine höhere Häufigkeit von Fieber beobachtet.
g. Bei Impflingen mit Injektionen dermatologischer Filler in der Anamnese wurde in der Phase nach der
Markteinführung eine Schwellung des Gesichts beobachtet.
h Rötung an der Injektionsstelle traten häufiger (sehr häufig) bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren auf.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myokarditis
Das erhöhte Risiko einer Myokarditis nach der Impfung mit Comirnaty ist bei jüngeren Männern am
höchsten (siehe Abschnitt 4.4).
In zwei großen europäischen pharmako-epidemiologischen Studien wurde das erhöhte Risiko bei
jüngeren Männern nach der zweiten Dosis von Comirnaty abgeschätzt. Eine Studie zeigte, dass in einem
Zeitraum von 7 Tagen nach der zweiten Dosis etwa 0,265 (95 %-KI: 0,255-0,275) zusätzliche Fälle von
Myokarditis bei 12- bis 29-jährigen Männern pro 10 000 Personen im Vergleich zu nicht exponierten
Personen auftraten. In einer anderen Studie wurden in einem Zeitraum von 28 Tagen nach der zweiten
Dosis 0,57 (95%-KI: 0,39-0,75) zusätzliche Fälle von Myokarditis bei 16- bis 24-jährigen Männern pro
10 000 Personen im Vergleich zu nicht exponierten Personen festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut
7
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel.: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
anzuzeigen und soweit verfügbar, die Chargennummer anzugeben.
4.9 Überdosierung
Es liegen Daten zur Überdosierung von 52 Studienteilnehmern der klinischen Studie vor, die aufgrund
eines Verdünnungsfehlers 58 Mikrogramm Comirnaty erhielten. Die Geimpften berichteten nicht über
eine Zunahme der Reaktogenität oder unerwünschte Reaktionen.
Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche
symptomatische Behandlung empfohlen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BX03
Wirkmechanismus
Die Nukleosid-modifizierte Boten-RNA (mRNA) in Comirnaty ist in Lipid-Nanopartikeln formuliert,
die es ermöglichen, die nicht-replizierende RNA in Wirtszellen einzubringen, um die transiente
Expression des SARS-CoV-2 Spike (S)-Antigens zu steuern. Die mRNA kodiert für
membranverankertes S-Protein in voller Länge mit zwei Punktmutationen innerhalb der zentralen
Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolin fixiert das S-Protein in einer antigenetisch
bevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl neutralisierende Antikörper als
auch zelluläre Immunantworten gegen das Spike (S)-Antigen aus, was zum Schutz gegen COVID-19
beitragen kann.
Wirksamkeit
Die Studie 2 ist eine multizentrische, multinationale, Phase 1/2/3 randomisierte, placebokontrollierte,
beobachterverblindete Dosisfindungs-, Impfstoffkandidatenauswahl- und Wirksamkeitsstudie bei
Teilnehmern ab 12 Jahren. Die Randomisierung wurde nach Alter stratifiziert: 12 bis 15 Jahre, 16 bis
55 Jahre oder 56 Jahre und älter, mit einem Minimum von 40 % der Teilnehmer in der Gruppe der
≥ 56-Jährigen. Ausgeschlossen von der Studie waren Teilnehmer mit geschwächtem Immunsystem
und diejenigen mit vorheriger klinischer oder mikrobiologischer Diagnose von COVID-19.
Teilnehmer mit vorbestehender stabiler Krankheit, definiert als Krankheit, die keine signifikante
Änderung der Therapie oder Krankenhauseinweisung aufgrund Verschlechterung der Krankheit
während der 6 Wochen vor der Teilnahme erforderte, wurden eingeschlossen, ebenso wie Teilnehmer
mit bekannter stabiler Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Hepatitis C-
Virus (HCV) oder Hepatitis B-Virus (HBV).
Wirksamkeit in Teilnehmern ab 16 Jahre – nach 2 Dosen
Im Phase 2/3-Teil der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten,
wurden ungefähr 44.000 Teilnehmer zu gleichen Teilen randomisiert und erhielten 2 Dosen des
COVID-19-mRNA-Impfstoffs oder Placebo. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten Teilnehmer, die
ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfung erhielten. Die Mehrheit
(93,1 %) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1. Es ist geplant, dass die
Teilnehmer bis zu 24 Monate nach der Dosis 2 beobachtet werden, um die Verträglichkeit und
Wirksamkeit gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die Teilnehmer ein
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Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-Impfstoffs einhalten,
um entweder Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten. In der klinischen Studie
mussten die Teilnehmer ein Mindestintervall von 60 Tagen vor oder nach Erhalt von Blut-
/Plasmaprodukten oder Immunglobulinen bis zum Abschluss der Studie einhalten, um entweder
Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten.
Die Population für die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste 36.621 Teilnehmer ab
12 Jahren (18.242 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 18.379 in der Placebogruppe), die
bis 7 Tage nach der zweiten Dosis keinen Hinweis einer vorherigen Infektion mit SARS-CoV-2
hatten. Außerdem waren 134 Teilnehmer im Alter von 16 bis 17 Jahren (66 in der COVID-19-mRNA-
Impfstoffgruppe und 68 in der Placebogruppe) und 1.616 Teilnehmer 75 Jahre und älter (804 in der
COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 812 in der Placebogruppe).
Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse wurden die Teilnehmer über insgesamt
2.214 Personenjahre in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 2.222 Personenjahre in der
Placebogruppe bezüglich symptomatisches COVID-19 untersucht.
Es gab keine signifikanten klinischen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei
Teilnehmern mit einem Risiko für schweres COVID-19, einschließlich derjenigen mit einer oder
mehreren Komorbiditäten, die das Risiko für schweres COVID-19 erhöhen (z. B. Asthma, Body-
Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck).
Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach
Dosis 2 gemäß Altersuntergruppen - Teilnehmer ohne Nachweis einer Infektion vor
7 Tagen nach Dosis 2 - auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmern ohne Nachweis einer
vorherigen SARS-CoV-2-Infektion*
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Na = 18.198 Na = 18.325
Untergruppe
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1b n1b Impfstoffs%
Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95 % KI)e
Alle Teilnehmer 8 162 95,0
2,214 (17.411) 2,222 (17.511) (90,0; 97,9)
16 bis 64 Jahre 7 143 95,1
1,706 (13.549) 1,710 (13.618) (89,6; 98,1)
65 Jahre und 1 19 94,7
älter 0,508 (3.848) 0,511 (3.880) (66,7; 99,9)
65 bis 74 Jahre 1 14 92,9
0,406 (3.074) 0,406 (3.095) (53,1; 99,8)
75 Jahre und 0 5 100,0
älter 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)
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Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt [*Falldefinition: (mindestens 1 von)
Fieber, neuer oder verstärkter Husten, neue oder gesteigerte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder
vermehrte Muskelschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder
Erbrechen.]
* Teilnehmer, bei denen (vor 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer
Nachweis einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d. h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ
bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT) [Nasenabstrich] bei
den Besuchen 1 und 2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach
Dosis 2 einen negativen NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.
a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt über alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der
Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst. KI nicht für Multiplizität
adjustiert.
Die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs in der Verhinderung des ersten Auftretens von
COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94,6 % (95 %
Konfidenzintervall von 89,6 % bis 97,6 %) bei Teilnehmern ab 16 Jahren mit oder ohne Nachweis
einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche
Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmer
mit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko eines schweren Verlaufs für COVID-
19 verbunden sind.
Es wurden aktualisierte Wirksamkeitsanalysen durchgeführt, die zusätzliche bestätigte COVID-19-
Fälle enthielten und während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung auftraten und
bis zu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulation repräsentieren.
Die aktualisierten Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach
Dosis 2, nach Altersuntergruppe – Teilnehmer ohne Nachweis einer vorherigen
SARS-CoV-2-Infektion* vor 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare
Wirksamkeitpopulation (7 Tage) während der placebokontrollierten
Nachbeobachtungszeit
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Na = 20.998 Na = 21.096
Untergruppe
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1b n1b Impfstoffs %
Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95 % KIe)
f
Alle Teilnehmer 77 850 91,3
6,247 (20.712) 6,003 (20.713) (89,0; 93,2)
16 bis 64 Jahre 70 710 90,6
4,859 (15.519) 4,654 (15.515) (87,9; 92,7)
65 Jahre und 7 124 94,5
älter 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8)
65 bis 74 Jahre 6 98 94,1
0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9)
75 Jahre und 1 26 96.2
älter 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)
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Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer
oder verstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte
Muskelschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* Teilnehmer, die keinen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten (d. h. N-bindender
Antikörper [Serum] negativ bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT (Nasenabstrich) bei den
Besuchen 1 und 2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2
einen negativen NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.
a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
e. Das zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage
der Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.
f. Eingeschlossene bestätigte Fälle bei Teilnehmern im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der COVID-19-
mRNA-Impfstoffgruppe; 16 in der Placebogruppe.
In der aktualisierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs
bei der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 im Vergleich zu
Placebo 91,1 % (95 %-KI von 88,8 % bis 93,0 %) bei den Teilnehmern der auswertbaren
Wirksamkeitspopulation mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten die aktualisierten Wirksamkeitsanalysen bei Untergruppen ähnliche
Wirksamkeitspunktschätzungen bei allen Geschlechtern, ethnischen Gruppen, geografischen Gruppen
und Teilnehmern mit medizinischen Begleiterkrankungen und Fettleibigkeit, die mit einem hohen
Risiko für schweres COVID-19 assoziiert sind.
Wirksamkeit gegen schweres COVID-19
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte unterstützen den Nutzen
des COVID-19-mRNA-Impfstoffs bei der Prävention von schwerem COVID-19.
Ab dem 13. März 2021 wird die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schweres COVID-19 nur für
Teilnehmer mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion dargestellt (Tabelle 4), da die COVID-
19-Fallzahlen bei Teilnehmern ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion die gleichen waren wie bei
Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion sowohl in der COVID-19-mRNA-
Impfstoff- als auch in der Placebogruppe.
Tabelle 4: Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes schweres Auftreten von COVID-19 bei
Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion auf der Grundlage der
Food and Drug Administration (FDA)* nach Dosis 1 oder ab 7 Tagen nach Dosis 2 in
der placebokontrollierten Nachbeobachtung
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1a n1a Impfstoffs %
Beobachtungszeit (n2b) Beobachtungszeit (n2b) (95 % KIc)
1 30 96,7
Nach Dosis 1d 8,439e (22.505) 8,288e (22.435) (80,3; 99,9)
1 21 95,3
7 Tage nach Dosis 2f 6,522g (21.649) 6,404g (21.730) (70,9; 99,9)
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oder
verstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,
neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* Schwere Erkrankung durch COVID-19 gemäß FDA-Definition ist bestätigtes COVID-19 und das Vorhandensein
von mindestens 1 der folgenden Punkte:
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• Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (Atemfrequenz
≥ 30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥ 125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung ≤ 93 % bei
Raumluft auf Meereshöhe oder Verhältnis von arteriellem Sauerstoffpartialdruck zu fraktioniertem
eingeatmetem Sauerstoff < 300 mmHg);
• Atmungsversagen [definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Fluss (High-Flow-
Sauerstoffbeatmung), nichtinvasive Beatmung, mechanische Beatmung oder extrakorporale
Membranoxygenierung (ECMO)];
• Anzeichen eines Schocks (systolischer Blutdruck < 90 mmHg, diastolischer Blutdruck < 60 mmHg oder
Bedarf an Vasopressoren);
• Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Funktionsstörung;
• Einweisung in eine Intensivstation;
• Tod.
a. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
b. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
c. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der
Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.
d. Die Wirksamkeit wurde anhand der gesamten Dosis-1-Wirksamkeitspopulation (modifizierte Intention-to-
Treat-Population) bewertet, die alle randomisierten Teilnehmer umfasste, die mindestens eine Dosis des
Studienimpfstoffs erhielten.
e. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von der Dosis 1 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
f. Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der auswertbaren Wirksamkeitspopulation (7 Tage) bewertet, die
alle in Frage kommenden randomisierten Teilnehmer umfasst, die alle Dosen der Studienimpfstoffs erhielten
wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters und die keine anderen wichtigen
Protokollabweichungen aufweisen, wie vom Kliniker festgelegt.
g. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
Wirksamkeit und Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren – nach 2 Dosen
In einer Analyse der Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren ohne Nachweis einer
vorherigen Infektion traten bei 1.005 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, keine Fälle auf, und bei
978 Teilnehmern, die Placebo erhielten, waren es 16 Fälle. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit
beträgt 100 % (95 % Konfidenzintervall 75,3 bis 100,0). Bei den Teilnehmern mit oder ohne
Nachweis einer vorherigen Infektion gab es 0 Fälle bei den 1.119 Teilnehmern, die den Impfstoff
erhielten, und 18 Fälle bei den 1.110 Teilnehmern, die Placebo erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die
Punktschätzung für die Wirksamkeit 100 % beträgt (95 % Konfidenzintervall 78,1 bis 100,0).
In Studie 2 wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-neutralisierenden Titer ein Monat nach der zweiten
Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt, die bis zu einen
Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere
SARS-CoV-2-Infektion hatten, wobei das Ansprechen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren
(n = 190) mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren (n = 170) verglichen wurde.
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) in der Altersgruppe der 12- bis 15-
Jährigen zur Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen betrug 1,76 mit einem zweiseitigen 95 %-
Konfidenzintervall von 1,47 bis 2,10. Somit wurde das Kriterium der 1,5-fachen Nichtunterlegenheit
erfüllt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für das geometrische
Mittelwertverhältnis [GMR] > 0,67 war.
Wirksamkeit und Immunogenität bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren (d. h. 5 bis unter 12 Jahren)
– nach 2 Dosen
Studie 3 ist eine Phase 1/2/3-Studie, die aus einem offenen Dosisfindungsteil des Impfstoffs (Phase 1)
und einem multizentrischen, multinationalen, randomisierten, placebokontrollierten,
beobachterblinden Wirksamkeitsteil (Phase 2/3) besteht, die Teilnehmer im Alter von 5 bis 11 Jahren
einbezogen hat. Die Mehrheit (94,4%) der randomisiert Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23
Tage nach Dosis 1.
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Die deskriptiven Ergebnisse zur Wirksamkeit des Impfstoffs bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren
ohne Hinweise auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion sind in Tabelle 5 dargestellt. Bei
Teilnehmern mit Hinweisen auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion wurden weder in der
Impfstoffgruppe noch in der Placebogruppe Fälle von COVID-19 beobachtet.
Tabelle 5: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach
Dosis 2: Ohne Nachweis einer Infektion vor 7 Tagen nach Dosis 2 – Phase 2/3 –
Kinder 5 bis 11 Jahren, auswertbare Wirksamkeitspopulation
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 bei Kindern von 5 bis 11 Jahren
ohne Nachweis auf eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion*
COVID-19-mRNA-
Impfstoff
10 µg/Dosis Placebo
Na = 1.305 Na = 663
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1b n1b Impfstoffs %
Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95 % KI)
Kinder 5 bis 3 16 90,7
11 Jahre 0,322 (1.273) 0,159 (637) (67,7; 98,3)
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oder
verstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,
neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* Teilnehmer, die keinen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten (d. h. N-bindender Antikörper
[Serum] negativ bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT (Nasenabstrich) bei den Besuchen 1 und
2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2 einen negativen
NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.
a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
In Studie 3 zeigte eine Analyse der 50%igen neutralisierenden SARS-CoV-2-Titer (NT50) 1 Monat
nach der zweiten Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmern die
Wirksamkeit durch einen Vergleich der Immunantworten von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren
(d. h. 5 bis unter 12 Jahren) im Phase-2/3-Teil der Studie 3 mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25
Jahren im Phase-2/3-Teil der Studie 2, die bis zu einem Monat nach Dosis 2 keine serologischen oder
virologischen Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten und die die vorgegebenen
Immunüberbrückungskriterien sowohl für das geometrische Mittelverhältnis (GMR) als auch für die
serologische Reaktions-Differenz erfüllten, wobei serologische Reaktion als Erreichen eines
mindestens 4-fachen Anstiegs der SARS-CoV-2-NT50 gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1)
definiert ist.
Das GMR des SARS-CoV-2 NT50 1 Monat nach Dosis 2 bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren
(d. h. 5 bis unter 12 Jahren) im Vergleich zu jungen Erwachsenen im Alter von 16 bis 25 Jahren betrug
1,04 (zweiseitiges 95% KI: 0,93; 1,18). Unter den Teilnehmern ohne vorherigen Nachweis einer
SARS-CoV-2-Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 hatten 99,2 % der Kinder im Alter von 5 bis
11 Jahren und 99,2 % der Teilnehmer im Alter von 16 bis 25 Jahren eine serologische Reaktion
1 Monat nach Dosis 2. Der Unterschied in den Anteilen der Teilnehmer, die eine serologische
Reaktion hatten, zwischen den beiden Altersgruppen (Kinder - junge Erwachsene) betrug 0,0 %
(zweiseitiger 95%-KI: -2,0 %, 2,2 %). Diese Informationen sind in Tabelle 6 aufgeführt.
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Tabelle 6: Zusammenfassung des geometrischen Mittelwerts für den 50 %igen
neutralisierenden Titer und des Unterschieds in den Prozentsätzen der Teilnehmer
mit serologischer Reaktion - Vergleich von Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren
(Studie 3) mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren (Studie 2) - Teilnehmer
ohne Nachweis einer Infektion bis zu 1 Monat nach Dosis 2 - Untergruppe mit
Immunobridging - Phase 2/3 – Population mit auswertbarer Immunogenität
COVID-19 mRNA Impfstoffe
10 Mikrogramm/ 30 Miktrogramm/
Dosis Dosis
5 bis 11 Jahre 16 bis 25 Jahre 5 bis 11 Jahre/
Na=264 Na=253 16 bis 25 Jahre
Immunbridging-
c c d
GMT GMT GMR Ziel erreichte
b c c d
Zeitpunkt (95 % KI ) (95 % KI ) (95% CI ) (J/N)
Geometrisch
er Mittelwert
50% neutra-
lisierende
Titerf 1 Monat 1.197,6 1.146,5 1,04
(GMTc) nach Dosis 2 (1.106,1; 1.296,6) (1.045,5; 1.257,2) (0,93; 1,18) J
Immunbridging-
ng (%) ng (%) Differenz %i Ziel erreichtk
b h h
Zeitpunkt (95 % KI ) (95 % KI ) (95 % KIj) (J/N)
Serologische
Reaktions-
rate (%) für
50% neutra-
lisierende 1 Monat 262 (99,2) 251 (99,2) 0.0
f
Titer nach Dosis 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) J
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer
Mittelwert der Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); NAAT =
Nukleinsäure-Amplifikationstest; NT50 = 50% neutralisierender Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes
respiratorisches Syndrom Coronavirus 2.
Hinweis: Teilnehmer, die keinen serologischen oder virologischen Nachweis (Blutentnahme bis zu 1 Monat
nach Dosis 2) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion hatten (d.h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ
nach Dosis 1 und 1 Monat nach Dosis 2, SARS-CoV 2 nicht von NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen zum
Zeitpunkt von Dosis 1 und Dosis 2, und einen negativen NAAT (Nasenabstrich) bei jedem außerplanmäßigen
Besuch bis zu 1 Monat nach Dosis 2 Blutentnahme) und keine Anamnese von COVID-19 hatten, wurden in
die Analyse einbezogen.
Hinweis: Als serologische Reaktion wird ein ≥ 4-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (vor Dosis 1)
definiert. Wenn die Basislinienmessung unter dem LLOQ liegt, wird ein Testergebnis nach der Impfung ≥ 4 ×
LLOQ als serologische Reaktion betrachtet.
a. N = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen vor der Impfung und 1 Monat
nach der 2. Dosis. Diese Werte sind auch die Nenner, die in den prozentualen Berechnungen der
serologischen Reaktionsraten verwendet werden.
b Protokollspezifizierter Zeitpunkt für die Blutprobenentnahme.
c. GMTs und zweiseitige 95 %-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der
entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb des
LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQ gesetzt.
d. GMRs und zweiseitige 95 % KIs wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen der
Titer (5 bis 11 Jahre minus 16 bis 25 Jahre) und dem entsprechenden KI (basierend auf der Student t-
Verteilung) berechnet.
e Immunobridging basierend auf GMT wird deklariert, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95 %-KI für
das GMR größer als 0,67 ist und der Punktschätzwert des GMR ≥ 0,8 beträgt.
f SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationstest bestimmt.
Der Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt und die
Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonolayern abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die
reziproke Serumverdünnung, bei der 50 % des Virus neutralisiert wird.
g n = Anzahl der Teilnehmer mit serologischer Reaktion basierend auf NT50 einen Monat nach Dosis 2.
h. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
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i Anteilsdifferenz, ausgedrückt in Prozent (5 bis 11 Jahre minus 16 bis 25 Jahre).
j zweiseitiges KI, basierend auf der Miettinen- und Nurminen-Methode für die Differenz der Anteile,
ausgedrückt in Prozent.
k. Immunobridging basierend auf der serologischen Reaktionsrate wird erklärt, wenn die untere Grenze des
zweiseitigen 95 %-KI für die serologische Reaktionsdifferenz größer als -10,0 % ist.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Comirnaty eine Zurückstellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der
Vorbeugung von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei
Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nichtklinische Daten zeigten auf der Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter
Verabreichung sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besondere Gefahr für den
Menschen.
Allgemeine Toxizität
Ratten, denen intramuskulär Comirnaty verabreicht wurde (Gabe von 3 vollen Humandosen einmal
wöchentlich, die bei Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Werte
erzeugen), zeigten an der Injektionsstelle Ödeme und Erytheme und einen Anstieg der weißen
Blutkörperchen (einschließlich basophile und eosinophile Leukozyten), die mit einer
Entzündungsreaktion übereinstimmen, sowie eine Vakuolisierung der portalen Hepatozyten ohne
Anzeichen einer Leberschädigung. Alle Effekte waren reversibel.
Genotoxizität/Karzinogenität
Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Es wird nicht erwartet,
dass die Bestandteile des Impfstoffs (Lipide und mRNA) ein genotoxisches Potential haben.
Reproduktionstoxizität
Die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurde an Ratten in einer kombinierten Fertilitäts- und
Entwicklungstoxizitätsstudie untersucht, bei der weiblichen Ratten Comirnaty vor der Paarung und
während der Gravidität intramuskulär verabreicht wurde (Gabe von 4 vollen Humandosen, die bei
Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Dosen erzeugen, und sich zwischen
dem Tag 21 vor der Paarung und dem Tag 20 der Gravidität erstreckten). SARS-CoV-2
neutralisierende Antikörperreaktionen waren bei den mütterlichen Tieren von vor der Paarung bis zum
Ende der Studie am postnatalen Tag 21 sowie bei den Föten und Nachkommen vorhanden. Es gab
keine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Trächtigkeit oder die
Entwicklung des Embryos und Fötus oder der Nachkommen. Es liegen keine Daten zu Comirnaty zum
Plazentatransfer des Impfstoffs oder zur Ausscheidung in der Milch vor.
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6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315)
2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid (ALC-0159)
Colfoscerilstearat (DSPC)
Cholesterol
Trometamol
Trometamolhydrochlorid
Sucrose
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Gefrorene Durchstechflasche
9 Monate wenn bei -90 °C bis -60 °C gelagert.
Der Impfstoff kann bei -90 °C bis -60 °C oder bei -25 °C bis -15 °C gefroren erhalten werden.
Gefrorener Impfstoff kann nach Erhalt entweder bei -90 °C bis -60 °C oder bei 2 °C bis 8 °C gelagert
werden.
Bei gefrorener Lagerung bei -90 °C bis -60 °C können Packungen mit 10 Durchstechflaschen des
Impfstoffs 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufgetaut werden oder einzelne Durchstechflaschen
können 30 Minuten lang bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufgetaut werden.
Aufgetaute Durchstechflasche
10 Wochen Aufbewahrung und Transport bei 2 °C bis 8 °C innerhalb der Haltbarkeitsdauer von
9 Monaten.
• Nach Überführen des Impfstoffs in 2 °C bis 8 °C Lagerung muss das aktualisierte Verfalldatum
auf den Umkarton geschrieben werden und der Impfstoff sollte bis zum aktualisierten
Verfalldatum verwendet oder entsorgt werden. Das ursprüngliche Verfalldatum sollte
durchgestrichen werden.
• Wird der Impfstoff bei 2 °C bis 8 °C erhalten, sollte er bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Das
Verfalldatum auf dem Umkarton sollte aktualisiert wurden sein, um das gekühlte Verfalldatum
wiederzugeben, und das ursprüngliche Verfalldatum sollte durchgestrichen wurden sein.
Vor der Verwendung können ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 12 Stunden bei Temperaturen
zwischen 8 °C und 30 °C gelagert werden.
Aufgetaute Durchstechflaschen können bei Raumlicht gehandhabt werden.
Nach dem Auftauen darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden.
Handhabung von Temperaturabweichungen während der Aufbewahrung im Kühlschrank
• Die Stabilitätsdaten zeigen, dass die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 10 Wochen bei
Aufbewahrung bei Temperaturen von -2 °C bis 2 °C und innerhalb der 10-wöchigen
Aufbewahrungsdauer zwischen 2 °C und 8 °C haltbar ist.
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