Deutscher Bundestag                                                                       Drucksache 18/4593 18. Wahlperiode                                                                                        10.04.2015 Antwort der Bundesregierung auf die Kleine Anfrage der Abgeordneten Nicole Maisch, Kai Gehring, Harald Ebner, weiterer Abgeordneter und der Fraktion BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN – Drucksache 18/4479 – Geplante Tierversuche an 150 000 Mäusen für Botoxpräparate Vo r b e m e r k u n g d e r F r a g e s t e l l e r In die seit November 2014 eingerichtete Datenbank für nichttechnische Zu- sammenfassungen, www.animaltestinfo.de, wurden im Jahr 2014 fünf Ver- suchsvorhaben zur Testung von Botulinumtoxin (kurz: Botox) eingetragen. Verwendet werden sollen hierzu insgesamt 150 000 Mäuse. Im Einzelnen sind dies Versuchsvorhaben für Botulinumtoxin A, bei denen zweimal je 36 000 und einmal 18 000 Mäuse eingesetzt werden sollen, sowie für Botulinumtoxin B mit zweimal je 30 000 Mäusen. Nach wie vor werden Botulinumtoxinpräparate für kosmetische Zwecke als Antifaltenmittel – zum Teil für diesen Zweck zugelassen, zum Teil „off- label“ – eingesetzt. In Deutschland führt die Firma Merz noch immer Tierver- suche für ihre Botulinumtoxin-A-Präparate durch, obwohl eine andere Firma bereits seit vier Jahren eine anerkannte tierversuchsfreie Testmethode einsetzt. Die Firma Merz gab im Nachgang zur letzten Kleinen Anfrage der Fraktion BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN zu Tierversuchen für Botoxpräparate (Bundes- tagsdrucksache 18/2063) an, dass das Verfahren zur Anerkennung ihres selbst entwickelten tierversuchsfreien Tests für Deutschland noch im Laufe dieses Jahres und für andere Länder im Laufe des kommenden Jahres abgeschlossen sein würde. Laut Zulassungsnummer (EU/1/00/166/001-003) in den nichttechnischen Zu- sammenfassungen ist die japanische Firma Eisai mit einer Zweigstelle in Frankfurt am Main verantwortlich für die Tierversuche für Botulinumtoxin-B- Produkte. Der LD50-Test, bei dem Mäuse durch das Nervengift gelähmt werden und der Endpunkt „Tod durch Ersticken“ ist, fällt laut Eintrag in der oben genannten Datenbank unter den Schweregrad „schwer“, welcher gemäß EU-Tierver- suchsrichtlinie (Richtlinie 2010/63/EU) eigentlich verboten sein sollte. Die Antwort wurde namens der Bundesregierung mit Schreiben des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft vom 9. April 2015 übermittelt. Die Drucksache enthält zusätzlich – in kleinerer Schrifttype – den Fragetext.

Drucksache 18/4593                                          –2–               Deutscher Bundestag – 18. Wahlperiode 1. Wenn die Anerkennung der tierversuchsfreien Testmethode der Firma Merz tatsächlich kurz bevor steht, warum werden dann nach Kenntnis der Bun- desregierung noch Tierversuche an 90 000 Mäusen genehmigt? Für die Genehmigung von Tierversuchen sind die Behörden der Länder zustän- dig. Der Bundesregierung liegen keine Informationen zu einzelnen Versuchs- vorhaben vor. Die Firma Merz teilte in einer Pressemitteilung vom 7. November 2014 mit, die Zulassung einer zellbasierten Alternativmethode beim Bundesinstitut für Arz- neimittel und Medizinprodukte (BfArM) eingereicht zu haben. Über das BfArM ist bei dieser Änderung der Zulassung Deutschland als verfahrensführendes Land (Reference Member State, RMS) tätig. Alle anderen EU-Staaten, in denen die Firma Merz eine Zulassung für Arzneimittel mit Botulinumtoxin Typ A hat, sind an diesem Verfahren beteiligt. Die Zeitschienen, in denen die Bearbeitung der Änderungsanzeige erfolgt, sind gesetzlich vorgegeben, um allen Mitgliedstaaten die Möglichkeit zu geben, of- fene Fragen und Kritikpunkte mit dem RMS und dem pharmazeutischen Unter- nehmer zu klären. Ein erster Bewertungsbericht des BfArM, der an die beteilig- ten Mitgliedstaaten zirkuliert wird, wird im April 2015 vorliegen. Danach setzt sich das BfArM für eine möglichst kurze Verfahrensdauer ein und geht derzeit davon aus, dass das Zulassungsverfahren für die Alternativmethode in diesem Jahr abgeschlossen wird. Innerhalb dieses Zeitraums ist bis zur Genehmigung einer Alternativmethode der durch die aktuell bestehende Zulassung vorge- schriebene LD50-Test (LD50 = mittlere letale Dosis) durchzuführen. 2. Ist der tierversuchsfreie Test, der sich laut der Firma Merz zurzeit in der Phase der Anerkennung beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin- produkte (BfArM) befindet, nach Kenntnis der Bundesregierung lediglich geeignet, die Chargenprüfung von Botulinumtoxin A zu ersetzen? Alle derzeit auf dem Markt befindlichen Botulinumtoxinpräparate unterschei- den sich. Es handelt sich um sehr komplexe Moleküle, die in einem aufwändigen Herstellungsprozess biologisch gewonnen und mit unterschiedlichen Verfahren gereinigt werden. Aus diesem Grund stellt das Europäische Arzneibuch die klare Anforderung zur produktspezifischen Validierung für Alternativmethoden, be- vor diese bei der routinemäßigen Chargenprüfung eingesetzt werden können. Die von der Firma Merz entwickelte und beantragte Alternativmethode ist daher derzeit nur für die von der Firma Merz in Verkehr gebrachten Arzneimittel Xeomin® und Bocouture® einsetzbar, die Botulinumtoxin Typ A enthalten. Für die Botulinumtoxinserotypen A und B bestehen sowohl Unterschiede in der Größe und Struktur als auch beim Wirkmechanismus. Beim Typ A werden SNAP25-Proteine angegriffen, während Botulinumtoxin-Typ-B-Proteine der VAMP-Familie angreift (Proteine, die in die Erregungsübertragung von Nerven- zelle zu Nervenzelle involviert sind). 3. a) Werden nach Kenntnis der Bundesregierung von den zuständigen Be- hörden andere Tierversuche zur Testung von Botulinumtoxin verlangt als die Chargenprüfung (sog. Bulk Testing)? Die Zulassungen von Botulinumtoxinpräparaten als Arzneimittel unterliegen grundsätzlich den Bestimmungen des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimit- teln (Arzneimittelgesetz), der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Durch- führung des Arzneimittelgesetzes und den Vorgaben des Europäischen Arznei- buchs. Ziel ist es, die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arznei- mittel sicherzustellen. Für Botulinumtoxinpräparate sind zwei Monographien

Deutscher Bundestag – 18. Wahlperiode                      –3–                            Drucksache 18/4593 des Europäischen Arzneibuchs einschlägig (Botulinumtoxin Typ A zur Injek- tion, 07/2011:2113 und Botulinumtoxin Typ B zur Injektion, 07/2011:2581). Die LD50-Tests von Botulinumtoxinpräparaten im Tierversuch werden im Rah- men der Produktionsüberwachung, der Chargenfreigabe (Chargenprüfung) und der notwendigen Stabilitätsprüfungen eingesetzt. Andere Tierversuche werden nicht verlangt. b) Handelt es sich dabei um Tierversuche, die nicht durch die tierversuchs- freie Methode der Firma Merz ersetzt werden können? Es wird auf die Antworten zu den Fragen 2 und 3a verwiesen. 4. a) Seit wann wird nach Kenntnis der Bundesregierung der LD50-Test für Botulinumtoxin-B-Präparate in Deutschland durchgeführt? Seit der Neubekanntmachung der Versuchstiermeldeverordnung am 4. Novem- ber 1999 (BGBl. I S. 2156) müssen der nach Landesrecht zuständigen Behörde Angaben dazu übermittelt werden, ob und wie viele Versuchstiere in Prüfungen der akuten oder subakuten Toxizität mit einer LD50-Methode verwendet wurden. Eine weitergehende Differenzierung dieser Angaben zu Toxizitätsprüfungen findet nicht statt. Entsprechend liegen keine Daten dazu vor, seit wann bzw. in welchem Umfang Tiere im Rahmen von LD50-Tests für Botulinumtoxin-Typ-B- Präparate verwendet wurden. b) In welchem Stadium befindet sich nach Kenntnis der Bundesregierung die Entwicklung von tierversuchsfreien Testmethoden für Botulinumto- xin B? Bisher lag der Schwerpunkt der Entwicklung von tierversuchsfreien Testmetho- den im Bereich der Botulinumtoxin-Typ-A-Präparate, deren Anwendung im Be- reich der Faltenbehandlung seit 2006 zugelassen ist. Das derzeit mit dem Wirkstoff Botulinumtoxin Typ B zugelassene Arzneimittel NeuroBloc® ist ausschließlich zur Behandlung von zervikaler Dystonie (Torti- collis, Schiefhals) bei Erwachsenen zugelassen. Es darf nur im Krankenhaus angewendet werden. Eine Zulassung für so genannte kosmetische Indikationen besteht nicht. Der Stand aktueller Forschungsprojekte zur Entwicklung tier- versuchsfreier Testmethoden für Botulinumtoxin-Typ-B-Präparate ist nicht be- kannt. c) Welche Schritte unternimmt die Bundesregierung, diesen Prozess zu be- schleunigen? Auf Initiative des damaligen Bundesministeriums für Ernährung, Landwirt- schaft und Verbraucherschutz (BMELV) fand im April 2009 ein vom Bundes- institut für Risikobewertung (BfR) in Zusammenarbeit mit dem BfArM organi- siertes, internationales Symposium statt, bei dem Wissenschaftler, Vertreter aus der Industrie und von Tierschutzverbänden sowie politische Entscheidungsträ- ger über Möglichkeiten der Unterstützung der Entwicklung von Alternativ- methoden zur Ablösung des LD50-Tests diskutierten. Als ein Ergebnis des Sym- posiums wurde im Jahr 2009 unter Leitung der Zentralstelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz- und Ergänzungsmethoden zum Tierversuch (ZEBET) im BfR gemeinsam mit dem BfArM die international besetzte Botulinum-Neuro- toxin Testing Expert Working Group (BoNT EWG) mit Vertretern aus Wissen- schaft, Behörden und Industrie etabliert.

Drucksache 18/4593                                                     –4–                       Deutscher Bundestag – 18. Wahlperiode Die BoNT EWG hat die Aufgabe, Empfehlungen zur zügigen Validierung und behördlichen Akzeptanz von Alternativmethoden zum Maus-LD50-Test für die Zulassung und chargenweise Freigabe von Botulinumtoxinpräparaten zu erar- beiten. Mit der Thematik der Entwicklung von Alternativmethoden zum LD50- Test von Botulinumtoxin-Typ-B-Präparaten wird sich die BoNT EWG anläss- lich ihrer nächsten Sitzung Ende des Jahres 2015 auseinandersetzen. 5. Wie viele Tiere wurden nach Kenntnis der Bundesregierung in den letzten fünf Jahren pro Jahr für die Testung von jeweils Botulinumtoxin A und B in Deutschland getötet? Unter der Code-Nr. 821* der Versuchstiermeldeverordnung wurden dem Bun- desministerium für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL) für die Jahre 2009 bis 2013 von den zuständigen Behörden der Länder folgende Daten übermittelt: Jahr               Anzahl Mäuse 2009                    35 493 2010                    27 866 2011                    27 634 2012                    23 460 2013                    21 801 Dem Bundesministerium liegen keine Informationen darüber vor, wie viele die- ser Tiere für die Testung von Botulinumtoxinpräparaten verwendet wurden. Im Übrigen wird auf die Antwort zu Frage 4a verwiesen. 6. Teilt die Bundesregierung die Ansicht, dass die fortgesetzte Durchführung von Chargenprüfungen von für kosmetische Zwecke verwendeten Produk- ten im besonders schwer belastenden LD50-Test nicht mit dem Tierschutz- gesetz und insbesondere dem Staatsziel Tierschutz vereinbar ist? Gemäß den Bestimmungen des Tierschutzgesetzes darf niemand einem Tier ohne vernünftigen Grund Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen (§ 1 Satz 2 des Tierschutzgesetzes). Dieses Verbot wird unter anderem von den Regelungen von § 7 ff. des Tierschutzgesetzes sowie der Tierschutz-Versuchstierverordnung näher konkretisiert. Bei deren Einhaltung ist gewährleistet, dass der in § 1 des Tierschutzgesetzes definierte Zweck des Gesetzes erreicht wird. Für die Durch- führung des Gesetzes und der auf Grund des Gesetzes erlassenen Verordnungen sind die Behörden der Länder zuständig. Diese prüfen in jedem Einzelfall die Zulässigkeit von Tierversuchen auf der Grundlage der Bestimmungen des Tier- schutzrechts. Die zuständige Behörde erteilt die Genehmigung nur dann, wenn alle Voraussetzungen gemäß dem Tierschutzrecht vorliegen und die einschlägi- gen Anforderungen erfüllt werden. *  Verwendung von Tieren in Prüfungen der akuten oder subakuten Toxizität (14-Tage-, 28-Tage-Studie, einschließlich Limit-Test) mit einer LD50/LC50-Methode. Gesamtherstellung: H. Heenemann GmbH & Co., Buch- und Offsetdruckerei, Bessemerstraße 83–91, 12103 Berlin, www.heenemann-druck.de Vertrieb: Bundesanzeiger Verlag GmbH, Postfach 10 05 34, 50445 Köln, Telefon (02 21) 97 66 83 40, Fax (02 21) 97 66 83 44, www.betrifft-gesetze.de ISSN 0722-8333