Einleitung Von dem neuartigen SARS-CoV-2 (Coronavirus), das eine Atemwegserkrankung mit der Bezeichnung 1 2                                                     3 COVID-19 • verursacht, ist nahezu jedes Land der Welt betroffen • Einer der Gründe für die rasante Verbreitung ist seine Fähigkeit, sich bereits während der asymptomatischen Infektionsphase zu übertragen, was den Berichten zufolge bei etwa 40% der SARS-CoV-2-Übertragungsereignisse der Fall ist4•5• Während sich das Ausmaß, der Schweregrad und die sozioökonomischen Folgen der COVID-19- Pandemie weiter verschlimmern, ist die Sterblichkeitsrate weiterhin unklar. Die SARS-CoV-2-Infektion weist ein breites Spektrum klinischer Verläufe auf, die von asymptomatisch bis tödlich reichen, was die Definition eines ,Falls' erschwert. Den Berichten zufolge treten bei etwa 80-91% der Infektionen 6 nur milde bis mäßige Symptome auf, darunter Halsschmerzen, trockener Husten und Fieber • Diese Fälle werden gegenwärtig oft nicht diagnostiziert. Neben unterschiedlichen PeR-Testkapazitäten und Regeln für Tests, unterscheidet sich das Verhältnis der SARS-CoV-2-assoziierten Todesfälle zur Gesamtzahl der gemeldeten Fälle (Fallsterblichkeitsrate1 CFR) grundsätzlich zwischen den Ländern 7 • Nach der Schätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) liegt die CFR in Deutschland 3 gegenwärtig zwischen 2,2% und 3A% • Die Datenbasis zur Berechnung der CFR ist jedoch schwach, was zur Folge hat, dass die epidemiologische Modeliierung derzeit ein hohes Maß an Unsicherheit --.. aufweist. Die epidemiologische Modeliierung wird jedoch dringend benötigt, um die zweckmäßigsten Präventions- und Kontrollstrategien zur Bekämpfung der Pandemie und Minimierung des Kollateralschadens für die Gesellschaft zu entwickeln. Im Unterschied zur CFR umfasst die Infektionssterblichkeitsrate {IFR} das gesamte Spektrum der infizierten Personen, von asymptomatisch bis schwer. Für die evidenzbasierte Beurteilung der SARS- CoV-2-Pandemie wird die IFR als zuverlässigerer Parameter empfohlen als die CFR (Center for Evidence-Sased Medicine, CEBM in Oxford). Die IFR umfasst Infektionen auf der Basis der PCR-Tests und virusspezifischer Antikörper. Milde und mäßige Krankheitsverläufe werden ebenfalls einbezogen, die durch PCR-Tests allein tendenziell nicht erfasst und dokumentiert werden. Aktive Infektionen vor der Serokonversion werden durch PCR-Tests in die !FR-Berechnung einbezogen. Bei diesem Prüfschema werden nur diejenigen Personen nicht erfasst, deren PCR-Test bereits negativ ausgefallen war, die aber ·noch keine Antikörperniveaus erreicht haben, die den Schwellenwert des 8 Antikörpernachweises überschreiten • Seit kurzem sind kommerzielle Assays mit einer Spezifizität von bis zu 99% verfügbar, die eine 9 zuverlässige serologische Analyse SARS-CoV-2-spezifischer Antikörper ermöglichen • Zu beachten ist, dass die in der Literatur beschriebenen, niedrigeren Spezifitäten von ELISA-Tests teilweise auf die Verwendung von Betaversionen des ELISA und unterschiedliche Berechnungsalgorithmen (>0,3 10 log(lg-Verhältnis)) zurückzuführen sind, die positive Werte definieren • Überdies weist selbst ein Assay mit einer validierten Spezifität von 99% hinsichtlich der Zuverlässigkeit, infizierte Personen in Populationen mit einer niedrigen Seroprävalenz (z.B. <1 %) zu identifizieren, eine begrenzte Genauigkeit auf. Wir haben die Gemeinde Gangelt ausgewählt, in der die offiziell gemeldeten Fälle aufgrund eines Superspreading-Events 3% betrugen (Zeitpunkt des Studienzeitraumes). ln dieser Gemeinde kam es nach Karnevalveranstaltungen um den 15. Februar herum zu einem massiven Ausbruch von SARS-CoV-2-Infektionen. Es wurden unverzüglich strenge Maßnahmen ergriffen, darunter eine empfohlene Ausgangssperre, um die weitere Verbreitung der Infektion zu verlangsamen. Da es sich um eine relativ geschlossene Gemeinde mit wenig Tourismus und Reiseaufkommen handelt, stellt sie ein ideales Modell dar, um die Verbreitung von SARS-CoV2, die Prävalenz der Symptome und die Infektionssterblichkeitsrate besser zu verstehen. Die in dieser Studie präsentierten Ergebnisse wurden im Rahmen des umfangreicheren Studienprogramms namens COVID-19-Case-Ciuster-Studie. Die Teile der größeren Studie, die hier beschrieben werden, wurden speziell entwickelt, um die Gesamtzahl der Infizierten und die IFR zu bestimmen. Darüber hinaus wurden das Spektrum der Symptome sowie die Assoziationen mit Alter, Geschlecht, Haushaltsgröße, Komorbiditäten und die Teilnahme an Karnevalsveranstaltungen untersucht. 3

Material und Methoden Studiendesign Die Studie wurde zwischen dem 31. März 2020 und dem 6. April 2020 in Gangelt, einer Gemeinde mit 12.597 Einwohnern (Stand 1. Januar 2020} im Kreis Heinsberg in Nordrhein-Westfalen, Deutschland; durchgeführt. Für diese epidemiologische Querschnittsstudie kamen alle Einwohner von Gangelt in Frage. Die Anmeldung basierte auf einer Stichprobe von 600 Personen, die im Melderegister von Heinsberg eingetragen waren, in dem alle Namen und Adressen der Einwohner von Gangelt registriert sind. Alle Studienteilnehmer erteilten vor der Anmeldung und nach erfolgter Aufklärung ihre schriftliche Einwilligung. Für Kinder unter 18 Jahren wurde die schriftliche Einwilligung von den Personen erteilt, die das Sorgerecht für das Kind haben, nachdem eine dem Alter des Teilnehmers entsprechende Aufklärung erfolgt war. Neben den von den Studienteilnehmern gelieferten Daten wurden aggregierte Daten zu Mortalität und soziodemographischen Merkmalen gesammelt. Letztere stellten die Kreisverwaltung Heinsberg und das Amt für Statistik & IT-Dienstleistungen des Bundeslandes Nordrhein-Westfalen zur Verfügung. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Sonn genehmigt (Genehmigungsnummer 085/20) und · im Deutschen . Register für Klinische Studien eingetragen (https:Uwww.drks.de, DRKS~ID: DRKS00021306). Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Leitlinien für Gute Klinische Praxis (GCP) und Epidemiologische Praxis (GEP) sowie der Erklärung von Helsinki durchgeführt. Stichprobenauswahl und Verfahren Basierend auf den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation {WHO) für die Stichprobengröße {siehe unten) war es das Ziel, Daten von mindestens 300 Haushalten in Gangelt zu sammeln. Um die~es Ziel zu erreichen, wurde eine Stichprobe von 600 Personen im Alter von über 18 Jahren aus dem Melderegister ausgewählt. Die Stichprobenauswahl erfolgte nach dem Zufallsprinzip unter der Nebenbedingung, dass alle 600 Personen unterschiedliche Nachnamen hatten, da davon ausgegangen wurde, dass unterschiedliche Nachnamen wahrscheinlich auf unterschiedliche Haushalte hindeuten. Nach der Stichprobenauswahl wurden die 600 ausgewählten Personen angeschrieben und in das Studienrekrutierungszentrum eingeladen, das auf dem Gelände einer öffentlichen Schule in Gangelt errichtet worden war. Die an die 600 ausgewählten Personen gesendeten Briefe enthielten auch Einladungen für alle Personen, die in dem jeweiligen Haushalt lebten, an der Studie teilzunehmen. Personen im Alter von über 80 Jahren oder Personen mit eingeschränkter Mobilität wurde die Möglichkeit eines Hausbesuchs angeboten. Nachdem die Studienteilnehmer nach erfolgter Aufklärung ihre schriftliche Einwilligung erteilt hatten, füllten sie einen Fragebogen aus, mit dem Informationen abgefragt wurden wie demografische Daten, Symptome, Grunderkrankungen, Medikation und die Teilnahme an Karnevalsveranstaltungen {"Kappensitzung" und andere). Ferner wurden die Studienteilnehmer gebeten, Blutproben und Rachenabstriche abzugeben. Das Blut wurde zentrifugiert und das EDTA-Piasma bis zur Analyse gelagert {-80°C). Die Analysen wurden in Chargen im Zentrallabor des Universitätsklinikums Bonn {UKB) durchgeführt, das nach DIN EN ISO 15189:2014 zertifiziert ist. Die SAR5-CoV-2 lgA-Antikörper und SARS-CoV-2 lgG-Antikörper wurden mittels Enzyme-linked lmmunosorbent-Assays (ELISA) auf der EUROIMMUN Analyzer I Plattform {neueste CE-Version für lgG ELISA vom April 2020, Spezifität 99,1%, Sensitivität 90,9%, Datenblatt vom 7. April 2020, Validation in Zusammenarbeit mit dem Institut für Virologie der Charite Berlin und Erasmus MC in Rotterdam, Euroimmun, Lübeck, Deutschland). Auf dem Datenblatt {7. April2020) sind Kreuzreaktivitäten mit Anti- SAR5-CoV-1-IgG-Antikörpern angegeben, jedoch nicht mit MERS-<:oV-, HCoV-229E-, HCoV-NL63-, HCoV- HKU1- oder HCoV-OC43-IgG-Antikörpern. ln unserer Studie umfassten die Infizierten Positive (Verhältnis 1,1 oder höher, 91% Positiv im Neutralisierungsassay) und nicht eindeutig Positive (Verhältnis 0,8 bis 1,1, 56% Positiv im Neutralisierungsassay). Die Assays wurden gemäß den Richtlinien der 4

Bundesärztekammer (RiliBÄK) mit internen und externen Qualitätskontrollen durchgeführt. Die Rachenabstriche wurden bis zu vier Stunden im Studienrekrutierungszentrum bei 4 "C im UTM (Universelles Transportmedium) gelagert. Die Kühlkette wurde während des Transports nicht unterbrochen. Am Institut für Virologie der UKB wurden die Abstrichproben mittels kurzer Vortexierung homogenisiert; 300 111 des Mediums, dass die Probe enthielt, wurden in ein steriles 1,5- mi-Mikrozentrifugengefäß gegeben und bei 4 "C gelagert. Die virale RNA wurde auf der chemagi'cTM PrimeTM Instrumentenplattform (Perkin Eimer) mithilfe des chemagic Viral 300 Assay gemäß den Herstelleranweisungen extrahiert. Die RNA wurde als Muster für drei Echtzeit-RT-PCR-Reaktionen (SuperScriptTMIII Einstufiges RT-PCR-System mit PlatinumTM TaqDNA- Polymerase, Thermo Fisher) '.(erwendet, um die Sequenzen des SARS~CoV-2 E-Gens (Primer E_Sarbeco_F1 und R, und Probe 11                                                                             11 E_Sarbeco_P1 ) und des RdRP-Gens (Primer RdRP_SARSr_F und R, und Probe RdRP_SARSr-P2 ) zu · amplifizieren, zudem wurde eine interne Kontrolle für die RNA-Ei<traktion, Reverse Transkription und Amplifikation (innuDETECT Interna! Control RNA Assay, Analytik Jena #845-lD-0007100) durchgeführt. Die Proben wurden als positiv für SARS-CoV-2 betrachtet, wenn in beiden virusspezifischen Reaktionen eine Amplifikation stattfand. Alle PeR-Protokolle und -Materialien wurden entsprechend ..·--     den klinischen Diagnostikstandards und Richtlinien der Abteilung für virologische Diagnostik der UKB verwendet. Die Neutralisierungsassays wurden mittels eines SARS-CoV-2-Stammes durchgeführt, der in Bonn von einem Rachenabstrich eines Patienten aUs Heinsberg isoliert wurde. Die Plasmaproben der Studienteilnehmer wurden für 30 min bei 56"C inaktiviert. In einer ersten Phase wurde die Neutralisierungsaktivität anhand eines Mikroneutralisieningstests mit 100 TCIDSO, ähnlich der Beschreibung, analysiert12 • Das Plasma wurde seriell 2-fach verdünnt (Ausgangsverdünnung 1:2, 50 ~I pro Brunnen) und mit dem gleichen Volumen Viruslösung vermischt. Alle Verdünnungen erfolgten in DMEM (Gibco), dem 3% fötales Kälberserum (FBS, Gibco) hinzugefügt wurde, jede Plasmaverdünnung wurde dreifach ausgeführt. Nach einer Inkubation für 1 h bei 37"C wurden in jeden Brunnen 2x10 4 Vero-E6-Zellen hinzugefügt, und die Platten wurden für 2 Tage bei 37°C und 5% C02 in kubiert, bevor mittels Mikroskopie der cytopathische Effekt (CPE) ausgewertet wurde. ln jeden Versuch wurde Plasma einer SARS-CoV-2 lgG-negativen Person einbezogen, und es wurde eine Rücktitration der Virusverdünnung dur.chgeführt. Die Titerwurden nach der Spearman-Kaerber-Formel berechnet13 und sind als Reziproke der stärksten Plasmaverdünnung dargestellt, so dass 50% der Brunnen erhalten blieben. Zur weiteren Auswertung der Neutralisierungsaktivität der Plasmaproben, . die in dem Mikroneutralisierungstest neutralisierende Antikörpertiter unter 2,8 aufwiesen, wurde ein "'"·'·    P.laquereduktions..;Neutralisierungstest durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden hitzeinaktivierte Plasmaproben seriell zweifach verdünnt, Ausgangsverdünnung 1:2 bis zu 1:1,024. 120 111 jeder Plasmaverdünnung wurden mit 100 plaquebildenden Einheiten (PFU} von SARS-CoV-2 in 120 ).ll OptiPRO™SFM (Gibco) Zellkulturmedium gemischt. Nach einer Inkubation für 1 h bei 37°C wurden 200 ).ll von jeder Mischung in die Brunnen einer 24-Brunnen-Piatte gegeben, die am Vortag mit l,SxlOS Vero-E6-Zellen/Brunnen gefüllt worden war. Nach einer Inkubation für 1 h bei 37"C wurde das lnoculum entfernt und die Zellen wurden mit einem 1:1-Gemisch aus 1,5% Carboxymethylcellulose (Sigma) in 2xMEM (Biochrom) mit 4% FBS {Gibco) überlagert. Nach einer Inkubation für drei Tage bei 37"C und 5% C02 wurde das Overlay entfernt, und die 24-Brunnen-Piatten wurden mit 6%-iger Formaldehydlösung fixiert und mit 1% Kristallviolett in 20% Ethanol angefärbt. Datenmanagement und Qualitätskontrolle Die Planung und Durchführung der Studie. wurden von der Studienzentrale des Studienzentrums Sonn (SZB) unterstützt. Dies umfasste die Erstellung des Prüfplans, der Aufklärungs- und Einwilligungsunterlagen entsprechend den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation für Pandemieereignisse14, das Datenmanagement, die Einreichung bei der Ethikkommission, die klinische Studienüberwachung sowie die Qualitätskontrolle. Die Studiendaten wurden mithilfe 5

'elektronischer Datenerfassungstools (REDCap} gesammelt und verwaltet, die am Institut für 14 Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie untergebracht sind13, • REDCap (Research Electronic Data Capture} ist eine sichere, webbasierte Softwareplattform, die zur Unterstützung der Datenerfassung für Forschungsstudien entwickelt wurde und folgendes bietet 1) eine intuitive Schnittstelle zur validierten          Datenerfassung; 2)     Prüftaals zur Rückverfolgung von Datenmanipulationen und Exportverfahren; 3) automatisierte Exportverfahren für den nahtlosen Datendownload in gängige· Statistikpakete; und 4) Verfahren zur Datenintegration und -interoperabilität · mit externen Quellen. Die Fragebogendaten wurden vor Ort mithilfe von Prüfbogen in Papierform erfasst und von geschultem Prüfpersonal mittels doppelter Dateneingabe in die elektronische Studiendatenbank eingegeben. Die Eingaben wurden von der Abteilung für Datenmanagement der SZB verglichen; Abweichungen wurden korrigiert und Doppeleinträge gelöscht, nachdem die Originai- Papierprüfbogel1 kontrolliert worden waren. Zusätzlich wurden Plausibilitätskontrollen der demografischen Daten durchgeführt. Das Prüfpersonal wurde vor der Aufnahme des ersten Studienteilnehmers in Bezug auf die Aufklärung und Einwilligung sowie die Prüfverfahren unterwiesen.· Das Prüfteam wurde vor Ort in Gangelt von einem Leiter der Qualitätskontrolle unterstützt, der die ,,.-.., Arbeitsabläufe optimierte und kritische Prozesse überwachte, wie etwa die Einholung der Einwilligung nach erfolgter Aufklärung. Überdies konnte auf Wunsch oder bei Bedarf eine regulatorische Beratung erfolgen. Das für die Dateneingabe verantwortliche Personal wurde im Voraus in Bezug auf die doppelte Dateneingabe unterwiesen und erhielt erst danach die Zugangsberechtigung zur Datenbank. Falls nötig, konnte der Kontakt zu den verantwortlichen Datenmanagern hergestellt werden. Die Diagnosedaten wurden über validierte Schnittstellen automatisch in die Prüfdatenbank importiert. Nach Abschluss der Studie wurden kritische Daten von einem erfahrenen Monitor für klinische Studien kontrolliert, dies umfasste Uedoch nicht ausschließlich) eine Kontrolle der Verfügbarkeit der Quelldaten (ausgefüllte Fragebogen), eine stichprobenartige Prüfung der Quelldaten der Diagnosedaten und die Prüfung der Unterschriften in allen erteilten Einwilligungserklärungen. Statistische Analyse Da keinerlei Pilotdaten über SARS-CoV-2-Infektionsraten in Gangelt verfügbar waren, beruhten die Berechnungen der Stichprobengröße               auf dem populationsbasierten,      altersstratifizierten seroepidemiologischen Untersuchungsprotokoll der WHO für die COVID-19-Yirusinfektion •                14 Entsprechend den in diesem Protokoll gegebenen Empfehlungen reicht eine Größe von 200 Stichproben .-~      aus, um die SARS-CoV-2-Prävalenzraten <10% mit einem erwarteten Fehlerbereich (der durch die erwartete Breite des 95%-Konfidenzintervalls in Verbindung mit der Seroprävalenz-Punktschätzung definiert wurde, die anhand der binomischen Wahrscheinlichkeit errechnet wurde) kleiner als 10% zu schätzen. Um größere Fehlerbereiche aufgrundvon Abhängigkeiten zwischen Personen auszuschließen, die in demselben Haushalt leben, und um in der Lage zu sein, auch in Untergruppen, die durch das Alter der Teilnehmer bestimmt werden, die Seroprävalenz (d.h. die lnfektionsraten) zu analysieren, war geplant, 1.000 Teilnehmer aus mindestens 300 Haushalten zu rekrutieren. Die statistische Analyse wurde von zwei unabhängig arbeitenden Statistikern (MS, MB) mithilfe der Version 3.6.1 der R Sprache für statistische Datenverarbeitung (R Core Team 2019: R: Sprache und Umgebung für statistische Datenverarbeitung. R Foundation for Statistkai Computing, Wien, Österreich) und Version 9.4 des SAS- Systems für Windows (Copyright © 2002-2012, SAS Institute lnc., Cary, . NC, USA) durchgeführt. Teilnehmer mit einem fehlenden SARS-CoV-2 lgG/A-Antikörper oder PCR-Testergebnis wurden von der Analyse ausgeschlossen, da sie für den Infektionsstatus nicht auswertbar waren {Fig. lB}. Teilnehmer, die kein früheres positives PeR-Testergebnis angaben, wurden als PCRrep negativ dokumentiert. Fehlende oder unbekannte Werte bezüglich der Komorbidität und Symptomvariablen wurden nicht hinzugerechnet, da die listenweise Löschung die Stichprobengrößen· um weniger als 5% verringerten. Die Altersgruppen wurden entsprechend dem Klassifizierungssystem des Robert Koch-Instituts {RKI} 6

gebildet, der zentralen Bundesbehörde und Forschungseinrichtung, die für die Krankheitsüberwachung und-präventionzuständig ist. Die     beschreibenden      Analysen    umfassten      die    Berechnung   der . Mittelwerte     (und Standardabweichungen, sds) sowie der Mediane (und Mindest- und Höchstwerte) für kontinuierliche Variablen und Werte (n, mit Prozentzahlen) für kategoriale Variablen. Die Zusammenhänge zwischen kontinuierlichen Variablen wurden anhand des Pearson- Korrelationskoeffizienten {r) analysiert. 15 Verallgemeinerte Schätzungsgleichungen (GEE)           mit einer austauschbaren Korrelationsstruktur innerhalb der Haushaltscluster wurden verwendet, um Punktschätzungen und Konfidenzintervalle (Cis) für mögliche Abhängigkeiten zwischen Teilnehmern zu korrigieren, die in demselben Haushalt leben. Definitionsgemäß verwenden GEE-Modelle Quasiwahrscheinlichkeitsverfahren, um Punktschätzungen und Cis zu ermitteln. Anpassungen in Bezug auf mögliche Geschlechts- und Alterseffekte wurden vorgenommen, indem diese Variablen als zusätzliche Kovariablen in die GEE- Modelle aufgenommen wurden. Eine Person unterschiedlichen Geschlechts (Tabelle 1) wurde aus den Modellen ausgeschlossen, die das Geschlecht als Kovariable enthielten. Für binäre Ergebnisse (z.B. lnfektionsstatus) wurden GEE-Modelle mit einer logistischen Verknüpfungsfunktion verwendet. · Die Ergebnisse der logistischen GEE-Modelle sind entweder in Bezug auf rücktransformierte Mittelwertschätzungen (GEE-Modelle mit einer einzigen Kovariablen) oder ungerade Verhältnisse {ORs, GEE-Modelle mit ~ 1 Kovariablen) dargestellt. Für Zähldaten (z.B. die Anzahl der Symptome) wurden Poisson-GEE-Modelle mit einer logarithmischen Verknüpfungsfunktion verwendet. Die Ergebnisse der Poisson-GEE-Modelle sind entweder in Bezug auf rücktransformierte Mittelwertschätzungen (GEE-Modelle mit einer einzigen Kovariablen) oder geschätzten relativen Mittelwerterhöhungen/-abnahmen (GEE-Modelle mit ;?: 1 Kovariablen) dargestellt. Für alle GEE- Modelle ist die geschätzte Korrelation zwischen Teilnehmern, die in demselben Haushaltscluster (rho) leben, angegeben. Auf der Basis der Haushalte (wobei Haushalte als unabhängige Stichprobeneinheiten angesehen wurden), wurden Quasi-Poisson-Modelle mit Versatzwerten zugrunde gelegt, die durch die logarithmierte Haushaltsclustergröße definiert wurden. Um die statistische Signifikanz der Kovariablen zu prüfen, wurden Wald-Tests angewandt. Alle in dieser Studie angegebenen Cis wurden mittels des 95%-Niveaus berechnet. Cis sind Wald-Cis und wurden - soweit nicht anders angegeben - nicht für Mehrfachvergleiche korrigiert. Alle statistischen Hypothesentests waren zweiseitig; p-Werte < 0,05 wurden als signifikant angesehen. Zur Korrektur der p-Werte für Mehrfachvergleiche wurde die Bonferroni-Holm-Methode angewandt. ,_..... Die anhand der lgG- und lgA-Messungen ermittelten Infektionsraten wurden mithilfe der Matrixmethode zusätzlich in Bezug auf mögliche Verzerrungen durch Falschklassifizierungen 16 korrigiert , wobei die Sensitivitäts- und Spezifitätswerte aus dem Validierungsdatenblatt (Version: 7. April 2020) der ELISA-Hersteller (Euroimmun, Lübeck, Deutschland) zugrunde gelegt wurden. Für Alter und Geschlecht wurden keine Korrekturen vorgenommen, da festgestellt wurde, dass diese Variablen in keinerlei Zusammenhang mit dem Infektionsstatus 'standen (Fig. 6A). Um mögliche Clusterbildungseffekte zu berücksichtigen, die sich dadurch ergeben, dass die Studienteilnehmer in demselben Haushalt leben, wurden die Konfidenzintervalle für die korrigierten Schätzwerte der Infektionsrate mittels eines Cluster-Bootstrap-Verfahrens mit 10.000 Bootstrap-Stichproben 17 berechnet • Mit diesem Verfahren wurden die Haushaltscluster mit Ersetzung ausgewählt. Innerhalb der Stichprobencluster fand           keine    zusätzliche    wiederholte Stichprobenauswahl       der Haushaltsmitglieder statt. Die Verteilungen der anhand des Bootstrapp-Verfahrens korrigierten Schätzwerte der Infektionsrate waren symmetrisch und annähernd normal {gemäß den Angaben durch die normalen Quantii-Quantii-Diagramme), zur Berechnung der Cl-Grenzwerte wurde die Perzentilmethode angewandt. Hinweis: ln der gesamten Studie bezeichnet der Begriff Rate in Übereinstimmung mit der Definition für IFR die Anzahl der Personen, die einem Ereignis ausgesetzt 18 waren, geteilt durch die Anzahl der Referenzpopulation • Wir haben diese Definition übernommen, da sie im Rahmen der COVID-19-Forschung häufig verwendet wird, unter der Berücksichtigung, dass 19 "Rate" üblicherweise mit Bezug zur Person-Zeit definiert wird (z.B. Rothman et al ). 7

Ergebnisse Studiendesign und Studienpopulation Das Hauptziel dieser Studie war es, die Gesamtzahl der mit SARS-CoV-2 infiiierten Personen in der gegebenen definierten Population zu bestimmen. Diese Zahl zusammen mit den gemeldeten SARS- CoV-2-assoziierten     Todesfällen    in derselben    Population  ermöglicht    die   Berechnung     der Infektionssterblichkeitsrate (IFR; laut Centre for Evidence-Based Medicine, CEBM, Universität Oxford, nicht zu verwechseln mit der Fallsterblichkeitsrate, CFR). Nach einem Superspreading-Event ( Karnevalsfest inkl. Kappensitzung am 15. Februar 2020) wurden in der deutschen Gemeinde Gangelt (12.597 Einwohner) ab dem 28. Februar (Shutdown) zahlreiche Maßnahmen ergriffen, um die weitere Ausbreitung von Infektionen einzudämmen (Fig. lA). Dieser lokale Infektionshotspot wurde von den Gesundheitsbehörden genau überwacht, und eine hohe PCR-Testrate zeigte einen Anstieg der offiziell gemeldeten Fälle, mit einem Maximum um den 13. März herum, als 85 Personen in einem Zeitraum von 4 Tagen PCR-positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden. Die Zahlen gingen anschließend auf 48 PCR-positive Fälle zurück, die während des 7-tägigen Zeitraums der vorliegenden Studie (30. März- 6. April) offiziell gemeldet wurden, wobei die 33 in dieser Studie entdeckten neuen PCR-positiven Fälle nicht mitgerechnet wurden. Die Gesamtzahl der offiziell gemeldeten PeR- Positiven am 6. April betrug 388, auch ohne die 33 PCR-Positiven dieser Studie. Bis zum Ende des 7- tägigen Studienzeitraums waren in der Gemeinde Gangelt seit dem Superspreading-Event insgesamt 7 SARS-CoV-2-positive Personen gestorben (Durchschnittsalter 80,8 Jahre, SD     ± 3,5 Jahre). Im Januar, Februar und März 2020 starben in Gangelt insgesamt 48 Menschen, 3 Menschen mehr als im gleichen Zeitraum des Vorjahres. Zu Beginn Cler Daten~ und Materialerfassung der Studie wurden 340 PCR-Positive in der Gemeinde gemeldet, also 2,7% der Bevölkerung. Unser Studiendesign bezog sich auf die Empfehlungen der WHOi4 für COVID-19-Studien. Für die Studie wurden 600 erwachsene Personen mit unterschiedlichen Nachnamen in Gangelt zufällig ausgewählt, und alle Haushaltsmitglieder wurden gebeten, an der Studie teilzunehmen. Daten und Materialien wurden über einen Zeitraum von 7 Tageri (30. März bis 6. April) sechs Wochen nach dem Superspreading-Event gesammelt. Von den 1.007 Personen, die an _der Studie teilnahmen, wurden .F- 987 Personen im örtlichen Studienerfassungszentrum, in einer Gemeindeschule untersucht, und 20 Personen wurden aufgrund ihres Alters oder ihrer eingeschränkten Mobilität zu Hause besucht. Für 919 Sti.ldienteilnehmer, in 405 Haushalten lebend, standen vollständige Informationen sowohl aus Rachenabstrichen als auch aus Blutproben zur Verfügung (Fig.       ~8). Die demografischen Merkmale der Studienteilnehmer, einschließlich Alter, Geschlecht und Anzahl der im selben Haushalt lebenden Teilnehmer, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Der Vergleich der Altersgruppen in der Studienpopulation mit der Gemeinde Gangelt, dem Land Nordrhein-Westfalen (NRW) und Deutschland ist in der ergänzenden Figur 1 dargestellt. Kenndaten der 88 Studienteilnehmer, die mangels Biomaterialien nicht hinsichtlich des Infektionsstatus auswertbar waren, hauptsächlich Kinder, sind in der ergänzenden Tabelle aufgeführt, Anzahl der mit SARS-CoV-2 infizierten Personen und Infektionssterblichkeitsrate {I FR) Die Analyse der lgA- und lgG-Spiegel, die in Plasmaproben aller Studienteilnehmer mittels ELISA {Euroimmun} gemessen wurden, zeigte eine positive Korrelation {r = 0,778, Cl 95 %: [0,751-0,802]: Fig. 2A). Insgesamt waren 18,50 % aller Studienteilnehmer !gA-positiv, während 13,60 % lgG-positiv waren (Fig. 28). Die Korrektur der Sensitivität und Spezifität des ELISA (Spezifität 99,1 %, Sensitivität 8

90,9 %} ergab einen deutlich niedrigeren korrigierten Wert von 10,63% [7,48 %; 13,88 %] für lgA und einen etwas höheren Wert von 14,11% [11,15 %; 17,27 %] für lgG (Fig. 28}. Die höhere Spezifität des lgG-ELISA {99,1 %, Validierung vom 7. April 2020 durch das Unternehmen anhand von 1.656 Proben)· im Vergleich zum lgA-ELISA (91,2 %) wurde durch unsere eigene unabhängige Analyse der Kontrollpr~ben ·bestätigt  (Spezifität 98,3 %: 1 positiv in 68 Proben von gesunden Koritrollpersonen, 1 positiv in 32 Proben von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, 0 .positiv in 9 Proben von 7 Patienten mit PCR-bestätigter Infektion mit endemischen Coronaviren). Um den Unterschied zwischen einer Spezifität von 99 % und 98 % zu veranschaulichen, wird die Korrektur der Spezifität von 98 % in hellgrau hinzugefügt (Fig. 28, C). Basierend auf diesen Daten wurde ein "seropositiver" Studienteilnehmer als lgG-positiv definiert (Mittelwert der Werte, korrigiert um Sensitivität und Spezifität aller Studienteilnehmer; Fig. 28). Die Neutralisierungsaktivität lgG-positiver Plasmaproben wurde      mit   Hilfe  eines   Mikroneutralisationstests      in   Kombination     mit    einem    Plaque- Reduktionsneutralisationstest analysiert. Die Ergebnisse sind in der ergänzenden Fig. 2 zu sehen. Um die Gesamtzahl der infizierten Personen zu bestimmen, wurden alle Studienteilnehmer zusätzlich ,",....,.._. zur Serologie mittels SARS-CoV-2-PCR auf das Vorhandensein des Virus in Rachenabstrichen untersucht. Von den 919 Teilnehmern der Studie wurden 33 positiv getestet (PCRnew: 3,59 %). Basierend auf den Informationen aus dem Fragebogen gaben 22 Studienteilnehmer an, in der Vergangenheit einen SARS-CoV-2:-·positiven PCR-Test durchgeführt zu haben (PCRrep: 2,39 %). Die Kombination aus Serologie (nicht korrigierte lgG-Werte) und der vorherigen und aktuellen PCR-Tests ergab eine Gesamtzahl vori 138 Studienteilnehmern (15,02 %), die zuvor oder zu diesem Zeitpunkt mit SARS-CoV-2 infiziert waren, wie in Fig. 2C dargestellt. Die Einbeziehung der um Sensitivität und Spezifität korrigierten lgG-Werte in die Berechnung ergab eine geschätzte kumulative SARS:-CoV-2- Infektion von 15,53 % [12,31 %; 18,96 %] aller Studienteilnehmer. Zur Bestimmung der Infektionssterblichkeitsrate (IFR) wurde die geschätzte Infektionsrate von 15,53 % in der Studienpopulation auf die Gesamtbevölkerung in der· Gemeinde (12.597) angewendet, daraus ergab sich eine geschätzte Anzahl von 1.956 [1.551; 2.389] infizierter Menschen. Mit 7 SARS- CoV-2-assoziierten Todesfällen, wie den Autoren von der lokalen Verwaltung gemeldet, betrug die geschätzte IFR 7 I 1.956 =0,00358 [0,00293; 0,00451] (0,358% [0,293 %; 0,451 %]) (Fig. 3A) am Ende des Erfassungszeitraums. Obwohl der Prozentsatz der zuvor gemeldeten Fälle, wie sie aus dem .~          Fragebogen gesammelt wurden, in der Studienpopulation 2,39% (PCRrep+) betrug, lag der Prozentsatz der offiziell gemeldeten Fälle in der Gemeinde Gangelt am Ende des Untersuchungszeitraums (6. April) bei 3,08 % (388/12.597). Dies deutet darauf hin, dass zuvor mit SARS-CoV-2 diagnostizierte Personen in unserer Studie leicht unterrepräsentiert waren, möglicherweise aufgrund zuvor diagnostizierter Personen, die sich wegen ihres bekannten         lnfektio~sstatus nich~ für die Teilnahme an der Studie entschieden haben, oder aus anderen Gründen, wie z. B. Quarantäne, Unwohlsein oder Krankenhausaufenthalt. UnterAnwendung des entsprechenden Korrekturfaktors (3,08 % /2,39 % = 1,29) auf die Infektionsrate von i5,53 % unserer Studienpopulation betrug die resultierende korrigierte Infektionsrate 19,98.% [15,84 %; 24,40 %] (Fig. 38). Dementsprechend reduzierte die korrigierte höhere Infektionsrate die IFR aufgeschätzte 0,278% [0,228 %; 0,351 %1 (Fig. 3C). Infektionsrate, Symptome und Intensität der Krankheit Eine Reihe von Symptomen wurde mit einer SARS-CoV-2-Infektion in Verbindung gebracht1• Im Fragebogen wurden die Studienteilnehmer gebeten anzugeben, ob sie seit Beginn der Pandemie am 15. Februar eines der beschriebenen Symptome hatten. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Symptome sowohl in der Häufigkeit (Tabelle 2} als auch in der Intensität variieren können, _und 9

dass kausale Zusammenhänge durch eine Querschnittsstudie nicht festgestellt werden können, wurden die folgenden Symptome signifikant mit einer SARS-CoV-2-Infektion assoziiert (basierend auf lgG+, PCRrep+, PCRnew+, geordnet nach dem Quotenverhältnis (OR) mit 95 %·Cis, bereinigt nach Geschlecht und Alter, Angabe Bonferroni-Holm korrigierter p-Werte): Geruchsverlust (OR: 19,06 · [8,72; 41,68]; p<0,001), Geschmacksverlust (OR: 17,01 [8,49; 34,10]; p<0,001), Fieber (OR: 4,94 [2,87; 8,50]; p<0,001}, Schweißausbrüche und Schüttelfrost {OR: 3,74 [2,31; 6,07]; p<0,001), Müdigkeit (OR: 2,99 [1,97; 4,56]; p<0,001}, Husten (OR: 2,81 [1,92; 4,11]; p<0,001}, Muskel- und Gelenkschmerzen (OR: 2,42 [1,46; 4,00]; p=O,OOS), Engegefühl in der Brust (OR: 2,32 [1,31; 4,11]; p=0,019), Kopfschmerzen (OR: 2,28 [1,46; 3,56]; p-0,003), Halsschmerzen (OR: 1,92 [1,25; 2,96]; p=0,017} und Verstopfung der Nase (OR: 1,91 [1,28; 2,85]; p-0,010). Nicht signifikant waren Atemnot, andere Atembeschwerden, Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen (Tabelle 2). Die Anzahl der von einem individuellen Teilnehmer berichteten Symptome diente als Indikator für die Intensität der Erkrankung und war bei SARS-CoV-2-infizierten (lgG+, PCRrep+, PCRnew+) Teilnehmern, im Vergleich zu Teilnehmern ohne Infektion 2,18-fach höher (geschlechts- und altersbereinigt, 95 % Cl: [1,78; 2;66H (Fig" 4A, p<O,OOl). 22,22 %der Infizierten (lgG+, PCRrep+, PCRnew+) zeigten keinerlei Symptome (Fig. 4B); bei den anderen Infizierten variierte die Symptomzahl zwischen 0 und 11 (Fig. 4B). Die lgG-Spiegel in~zierter Studienteilnehmer waren nicht signifikant mit der Anzahl der Symptome assoziiert (Fig. 4C). Zusammenhang zwischen Haushaltsgröße und Infektionsrate SARS-CoV-2 gilt als hoch ansteckend. Infolgedessen ist zu erwarten, dass Menschen, die im    gleichen   Haushalt   leben,   einem    viel  höheren    Infektionsrisiko ausgesetzt  sind.   Die durchschnittliche Anzahl der in dieser Studie untersuchten Personen in Haushaltsclustern betrug 2,27 (sd  = 1,11,  Bereich 1-6} im Vergleich zu Gangelt (2,44, Stand 2011), dem Bundesland NRW (2,02, Stand Dezember 2018} und Deutschland (1,99, Stand Dezember 2018). Haushaltscluster mit 5 oder mehr Personen wurden aufgrund unzureichender Anzahl (15 Cluster} von der nachstehenden Analyse ausgeschlossen. Zunächst wurde analysiert, ob die Tatsache, dass eine einzelne Person Teil eines Ein-, Zwei-, Drei- oder Vier-Personen-Haushaltsclusters war, die Wahrscheinlicbkeit einer Infektion dieser Person veränderte. Wir fanden heraus, dass das Infektionsrisiko nicht mit der Anzahl der Personen in einem Haushaltscluster zusammenhängt (Fig. SA). Zweitens analysierten wir das .r Infektionsrisiko einer Person in einem Haushalt, in dem mindestens eine andere Person infiziert war (Fig. SB). Ausgehend von der theoretischen Annahme, dass für eine zweite, dritte oder vierte Person in einem Haushaltscluster, in dem eine Person infiziert wurde, kein erhöhtes Infektionsrisiko besteht, wurde das durchschnittliche Risiko in diesem Hausllaltsclust(:;!r mit 0,578 (Zwei-Personen- Haushaltscluster; (1 + 0,1553) I 2), 0,4369 (Drei-Personen-Haushaltscluster; (1 + 2 x 0,1553) I 3) oder 0,3665 (Vier-Personen-Haushaltscluster; (1 + 3 x 0,1553) I 4) berechnet (Fig. SB, untere graue Kurve). Das aus den Daten berechnete geschätzte Infektionsrisiko lag signifikant über dem theoretischen Risiko ohne verstärkte Übertragung (Fig. SB, schwarze Kurve, gepunktete Linien zeigen Cl 95 % an). Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Größe des Haushaltsclusters und dem Infektionsrisiko pro Person festgestellt (Fig. SB, p <0,001). ln einem Zwei-Personen-Haushaltscluster stieg das geschätzte Risiko für die Zweitinfektion von 15,53 % auf 43,59 % [25,26 %; 64,60 %]; in einem Drei-Personen-Haushaltscluster stieg das geschätzte Risiko für die zweite und dritte Person von 15,53 % auf jeweils 35,71 % [19,57 %; 55,60 %], und in einem Vier-Personen-Haushaltscluster stieg das geschätzte Risiko für die zweite, dritte und vierte Person von 15,53 % auf jeweil~ 18,33 % [9,67 %; ·28,74 %]. Bei Haushaltsclustern mit mindestens einem infizierten Kind(< 18 Jahre} stieg das geschätzte Pro-Personen-Risiko für die andere Person, infiziert zu werden, in Drei-Personen- 10

Haushalts-Clustern von 15,53 % auf 66,67 % [21,83 %, 100,00 %] und in Vier-Personen-Haushalts- Clustern von 15,53% auf 33,33 % [9,02 %; 71,60 %]. Zusammenhänge zwischen Geschlecht, Alter, Komorbiditäten und Superspreading-Event und der lnfektionsrate, der Anzahl der Symptome und lgA/IgG Geschlecht und Alter waren nicht mit der Infektionsrate verbunden (Fig. 6A). Weder lgA noch lgG infizierter Studienteilnehmer zeigten signifikante Assoziationen mit Alter oder Geschlecht (ergänzende Fig. 3). Es ist allgemein bekannt, dass schwere Krankheitsverläufe und tödliche Folgen einer    SARS-CoV-2-Infektion       mit    dem    Umfang    der    Grunderkrankungen,       insbesondere Lungenerkrankungen mit verminderten Atemwegsreserven und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, in Zusammenhang stehen. Wir haben daher die Zusammenhänge zwischen Komorbiditäten sowohl hinsichtlich der Infektionsrate als auch der Anzahl der Symptome analysiert. ln dem Fragebogen wurden die Studienteilnehmer gebeten, zu berichten, ob sie bereits bestehende Krankheiten oder Krankheitszustände       hatten,     darunter     Lungenerkrankungen,       Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurologische Erkrankungen sowie Schlaganfall, Krebs und Diabetes. Bei infizierten Personen wurden weder eine erhöhte Infektionsrate (Fig. 68) noch eine höhere Anzahl von Symptomen gefunden (ergänzende Fig. 48). Bei infizierten Studienteilnehmern hatte die selbst gemeldete Verwendung von Medikamenten, die im Fragebogen abgefragt wurden (nicht in der Figur abgebildet) (lbuprofen, ACE- Hemmer oder ATl-Agonisten), keine signifikanten Assoziationen mit der Infektionsrate oder der Anzahl der Symptome. Die zugrundeliegenden Morbiditäten der infizierten Studienteilnehmer waren nicht mit den lg-Spiegeln assoziiert (ergänzende Fig. 5}. Zusammenhänge zwischen Karnevalfeier, Infektionsrate und Anzahl der Symptome Der Einfluss von Superspreading-Events auf die Dynamik der SARS-CoV-2-Pandemie ist allgemein 20 21 bekannt • •     Die Karnevalsfeierlichkeiten in Gangelt werden zumeist von Einheimischen besucht, die nach der Veranstaltung in der Gegend bleiben, und bieten daher einen einzigartigen Rahmen, um die Mechanismen des Superspreading genauer zu untersuchen im Gegensatz zu Veranstaltungen, bei denen ·Menschen reisen. und damit aus einer lokalen Studienbevölkerung verschwinden. Wir analysierten, ob das Faschingsfest (Kappensltzung oder . andere Karnevalsfeiern) mit der .·-· Infektionsrate und der Intensität der Infektion assoziiert war, basierend auf der Anzahl der Symptome. Die Studienteilnehmer wurden gebeten anzugeben, ob sie an Karnevalsveranstaltungen teilgenommen hatten. Es gab einen signifikanten positiven Zusammenhang zwischen Karneval und Infektion (OR = 2,56 [1,67; 3,93], p<O,OOl, Fig. 6C). Darüber hinaus bestand ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der Teilnahme an der Karnevalsfeier und der Anzahl der Symptome bei infizierten Studienteilnehmern (geschätzte relative mittlere Zunahme: 1,63 [1,15; 2,33], p=0,007, Fig. 60). Der Anteil der asymptomatisch Infizierten, die nicht an Karneval teilgenommen hatten betrug 36 %, hingegen waren nur 16 %, derjenigen die Karneval gefeiert hatten, asymptomatisch (Fig. 6E). Diskussion Ein Schlüsselparameter für die Bewertung der möglichen Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Gesellschaft ist die Sterblichkeitsrate. Die Fallsterblichkeitsrate (CFR) ist jedoch von Land zu Land sehr unterschiedlich. "Fälle" decken nicht das gesamte Spektrum der SARS~CoV-2-Infektionen ab, die von asymptomatisch bis tödlich reichen. Deshalbwollten wir die Infektionssterblichkeitsrate {I FR) auf der Grundlage der Gesamtzahl der SARS:..CoV-2-infizierten Personen bestimmen. Wir haben 11

uns für die deutsche Gemeinde Gangelt entschieden, die einem Superspreading-Event ausgesetzt war. Eine zufällige Bevölkerungsstichprobe ergab, dass geschätzte 15,53 % der Bevölkerung in dieser Gemeinde mit dem Virus infiziert sind oder waren, was 5-fach höher ist als die offiziell gemeldete Anzahl von PCR-Positiven. Basierend auf dem voraussichtlichen Prozentsatz der Infizierten in dieser Population wurde der IFR auf 0,36 % [0,29 %; OAS %] geschätzt. Die Infektion war in hohem Maße mit bekannten charakteristischen Symptomen einer SARS-CoV-2-Infektion wie Geruchs- und Geschmacksverlust verbunden. Es wurde kein Zusammenh<mg zwischen dem Infektionsrisiko und der Anzahl der im selben Haushalt lebenden Teilnehmer festgestellt, und das geschätzte Infektionsrisiko in einem Haushaltscluster mit .einer bereits infizierten Person (Sekundärinfektionsrisiko) lag deutlich unter 100 %. Die Häufigkeit der Infektionen unterschied sich zwischen den Altersgruppen von Kindern bis zu älteren Menschen nicht signifikant und es wurde kein Zusammenhang mit dem Geschlecht festgestellt. Komorbiditäten wie zugrunde liegende Lungenerkrankungen oder Herz- Kreislauf-Erkrankungen zeigten keine Assoziationen mit dem lnfektionsrisiko. Dies steht nicht im Widerspruch zu der allgemein anerkannten Tatsache, dass Komorbiditäten wie Lungenerkrankungen 22 23 für schwere Krankheitsfolgen     prädisponieren • •     Es bestand kein Zusammenhang zwischen der 24 Einnahme von ACE-hemmenden Medikamenten oder lbuprofen, wie zuvor befürchtet wurde                • ln unserer Studie wird eine Infektion entweder als PCR-positiv, Anti-SARS-CoV2 + lgG-seropositiv oder als beides definiert, einschließlich aktueller und vorheriger Infektionen. DaSARS-CoV-2 erstmals im Februar aufgetreten ist, wird erwartet, dass Seropositive alle Infektionen bis auf die aktuellsten abdecken werden. Dies kann sich mit fortschreitender Pandemie ändern, da eine Abnahme der Antikörpertiter im Laufe .der Zeit bei der Berechnung der IFR berücksichtigt werden muss. Darüber hinaus war in unserer Studie die Zahl der gemeldeten PCR-Positiven (2,39 %) geringer als in der Gesamtpopulation (3,08 %) dieser hochprävalenten Gemeinde. Dies weist darauf hin, dass infizierte Personen in unserer Studienpopulation möglicherweise unterrepräsentiert sind. Obwohl dies plausibel ist (keine Reaktion auf Studienanfrage aufgrund von Krankheit, Krankenhausaufenthalt, Intensivstation, bereits bekanntem Infektionsstatus usw.) und zu einer Korrektur um deh Faktor 1,29 führen würde, haben wir uns entschieden, den unkorrigierten niedrigeren Prozentsatz zu verwenden, um die Gesamtzahl der Infizierten und die daraus resultierende IFR in der Bevölkerung konservativ zu schätzen. •..:t.·....•• Zur Bestimmung der IFR wurde die Sammlung von Materialien und Informationen einschließlich der gemeldeten Fälle und Todesfälle am Ende des Studienerfassungszeitraums (6. April) abgeschlossen und die IFR auf der Grundlage dieser. Daten berechnet. Einige der Personen waren jedoch möglicherweise am Ende des Studienerwerbszeitraums (6. April) noch akut infiziert und erlagen daher möglicherweise später der Infektion. Tatsächlich wurde in der zweiwöchigen Nachbeobachtungszeit (bis zum 20. April) ein weiterer COVID-19-assoziierter Tod registriert. Die Einbeziehung dieses zusätzlichen Todes würde die IFR von 0,36 %         a~f geschätzte 0,41 % erhöhen [0,33 %; 0,52 %]. ObWohl die IFR in verschiedenen Teilen des Landes viel weniger variabel ist als die lnfektionsrate, kann die IFR dennoch von bestimmten Umständen beeinflusst werden. Die Gemeinde, in der diese Studie durchgeführt Wurde, erlebte ein Superspreading-Event. Es erscheint unwahrscheinlich, dass die IFR durch ein überfordertes Gesundheitssystem beeinträchtigt wurde, da jederzeit eine ausreichende Anzahl von Betten und Beatmungsgeräten auf der Intensivstation zur Verfügung stand. Es ist jedoch möglich, dass das Superspreading-Event selbst schwerwiegendere Fälle verursachte. ln .· unserer Studie stellten wir einen hoch signifikanten Anstieg sowohl der Infektionsrate als auch der Anzahl der. Symptome fest, wenn Menschen an Karnevalsfesten teilnahmen, im Vergleich zu 12