229a-ema-combined-h-5735-de-003
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Systemorgan- sehr häufig häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht
klasse (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000, (< 1/10.000) bekannt
< 1/10) < 1/100) < 1/1.000) (Häufigkeit
auf Grund-
lage der
verfügbaren
Daten nicht
abschätzbar)
Erkrankungen Diarrhöd Übelkeit;
des Gastro- Erbrechend
intestinaltrakts
Erkankungen Hyperhidrosis; Erythema
der Haut und nächtliche multiformed
des Unterhaut- Schweißausbrüche
gewebes
Skelettmusku- Arthralgie; Schmerzen in den
latur-, Bindege- Myalgie Extremitätene
webs- und
Knochen-
erkrankungen
Allgemeine Schmerzen Rötung an Asthenie; Ausgedehnte
Erkrankungen an der der Unwohlsein; Schwellung
und Injektions- Injektions- Jucken an der der geimpften
Beschwerden stelle; stelle Injektionsstelle Gliedmaßed;
am Ermüdung; Anschwellen
Verabreichungs Schüttel- des Gesichtsg
ort frost;
Fieberf;
Schwellung
an der
Injektions-
stelle
a. Bei Teilnehmern, die eine Auffrischungsdosis (dritte Dosis) erhielten, wurde eine höhere Häufigkeit von
Lymphadenopathie (5,2 % gegenüber 0,4 %) beobachtet als bei Teilnehmern, die 2 Dosen erhielten.
b. Die Häufigkeitskategorie für Urtikaria und Angioödem war „selten“.
c. Während des Verträglichkeitsnachbeobachtungszeitraums der klinischen Studie bis zum 14. November 2020
wurde von vier Teilnehmern in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe eine akute periphere Fazialisparese
(oder Gesichtslähmung) berichtet. Der Beginn war am Tag 37 nach Dosis 1 (der Teilnehmer erhielt keine
Dosis 2) und an den Tagen 3, 9 und 48 nach Dosis 2. In der Placebogruppe wurden keine Fälle von akuter
peripherer Fazialisparese (oder Gesichtslähmung) berichtet.
d. Nach der Zulassung erfasste Nebenwirkung.
e. Bezieht sich auf den geimpften Arm.
f. Nach der zweiten Dosis wurde im Vergleich zur ersten Dosis eine höhere Häufigkeit von Fieber beobachtet.
g. Bei Impflingen mit Injektionen dermatologischer Filler in der Anamnese wurde in der Phase nach der
Markteinführung eine Schwellung des Gesichts beobachtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myokarditis
Das erhöhte Risiko einer Myokarditis nach der Impfung mit Comirnaty ist bei jüngeren Männern am
höchsten (siehe Abschnitt 4.4).
In zwei großen europäischen pharmako-epidemiologischen Studien wurde das erhöhte Risiko bei
jüngeren Männern nach der zweiten Dosis von Comirnaty abgeschätzt. Eine Studie zeigte, dass in einem
Zeitraum von 7 Tagen nach der zweiten Dosis etwa 0,265 (95 %-KI: 0,255-0,275) zusätzliche Fälle von
Myokarditis bei 12- bis 29-jährigen Männern pro 10.000 Personen im Vergleich zu nicht exponierten
Personen auftraten. In einer anderen Studie wurden in einem Zeitraum von 28 Tagen nach der zweiten
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Dosis 0,57 (95%-KI: 0,39-0,75) zusätzliche Fälle von Myokarditis bei 16- bis 24-jährigen Männern pro
10.000 Personen im Vergleich zu nicht exponierten Personen festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und soweit verfügbar, die
Chargennummer anzugeben.
4.9 Überdosierung
Es liegen Daten zur Überdosierung von 52 Studienteilnehmern der klinischen Studie vor, die aufgrund
eines Verdünnungsfehlers 58 Mikrogramm Comirnaty erhielten. Die Geimpften berichteten nicht über
eine Zunahme der Reaktogenität oder unerwünschte Reaktionen.
Im Falle einer Überdosierung werden eine Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche
symptomatische Behandlung empfohlen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BX03
Wirkmechanismus
Die Nukleosid-modifizierte Boten-RNA (mRNA) in Comirnaty (Tozinameran) ist in Lipid-
Nanopartikeln formuliert, die es ermöglichen, die nicht-replizierende RNA in Wirtszellen
einzubringen, um die transiente Expression des SARS-CoV-2 Spike (S)-Antigens zu steuern. Die
mRNA kodiert für membranverankertes S-Protein in voller Länge mit zwei Punktmutationen
innerhalb der zentralen Helix. Die Mutation dieser beiden Aminosäuren zu Prolin fixiert das S-Protein
in einer antigenetisch bevorzugten Prä-Fusions-Konformation. Der Impfstoff löst sowohl
neutralisierende Antikörper als auch zelluläre Immunantworten gegen das Spike (S)-Antigen aus, was
zum Schutz gegen COVID-19 beitragen kann.
Wirksamkeit
Die Studie 2 ist eine multizentrische, multinationale, Phase 1/2/3 randomisierte, placebokontrollierte,
beobachterverblindete Dosisfindungs-, Impfstoffkandidatenauswahl- und Wirksamkeitsstudie bei
Teilnehmern ab 12 Jahren. Die Randomisierung wurde nach Alter stratifiziert: 12 bis 15 Jahre, 16 bis
55 Jahre oder 56 Jahre und älter, mit einem Minimum von 40 % der Teilnehmer in der Gruppe der
≥ 56-Jährigen. Ausgeschlossen von der Studie waren Teilnehmer mit geschwächtem Immunsystem
und diejenigen mit vorheriger klinischer oder mikrobiologischer Diagnose von COVID-19.
Teilnehmer mit vorbestehender stabiler Krankheit, definiert als Krankheit, die keine signifikante
Änderung der Therapie oder Krankenhauseinweisung aufgrund Verschlechterung der Krankheit
während der 6 Wochen vor der Teilnahme erforderte, wurden eingeschlossen, ebenso wie Teilnehmer
mit bekannter stabiler Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Hepatitis C-
Virus (HCV) oder Hepatitis B-Virus (HBV).
Wirksamkeit in Teilnehmern ab 16 Jahre – nach 2 Dosen
Im Phase 2/3-Teil der Studie 2, basierend auf den bis zum 14. November 2020 gesammelten Daten,
wurden ungefähr 44.000 Teilnehmer zu gleichen Teilen randomisiert und erhielten 2 Dosen des
COVID-19-mRNA-Impfstoffs oder Placebo. Die Wirksamkeitsanalysen umfassten Teilnehmer, die
ihre zweite Impfung innerhalb von 19 bis 42 Tagen nach ihrer ersten Impfung erhielten. Die Mehrheit
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(93,1 %) der Geimpften erhielt die zweite Dosis 19 bis 23 Tage nach Dosis 1. Es ist geplant, dass die
Teilnehmer bis zu 24 Monate nach der Dosis 2 beobachtet werden, um die Verträglichkeit und
Wirksamkeit gegen COVID-19 zu beurteilen. In der klinischen Studie mussten die Teilnehmer ein
Mindestintervall von 14 Tagen vor und nach der Verabreichung eines Influenza-Impfstoffs einhalten,
um entweder Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten. In der klinischen Studie
mussten die Teilnehmer ein Mindestintervall von 60 Tagen vor oder nach Erhalt von Blut-
/Plasmaprodukten oder Immunglobulinen bis zum Abschluss der Studie einhalten, um entweder
Placebo- oder COVID-19-mRNA-Impfstoff zu erhalten.
Die Population für die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts umfasste 36.621 Teilnehmer ab
12 Jahren (18.242 in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 18.379 in der Placebogruppe), die
bis 7 Tage nach der zweiten Dosis keinen Hinweis einer vorherigen Infektion mit SARS-CoV-2
hatten. Außerdem waren 134 Teilnehmer im Alter von 16 bis 17 Jahren (66 in der COVID-19-mRNA-
Impfstoffgruppe und 68 in der Placebogruppe) und 1.616 Teilnehmer 75 Jahre und älter (804 in der
COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 812 in der Placebogruppe).
Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse wurden die Teilnehmer über insgesamt
2.214 Personenjahre in der COVID-19-mRNA-Impfstoffgruppe und 2.222 Personenjahre in der
Placebogruppe bezüglich symptomatisches COVID-19 untersucht.
Es gab keine signifikanten klinischen Unterschiede in der Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs bei
Teilnehmern mit einem Risiko für schweres COVID-19, einschließlich derjenigen mit einer oder
mehreren Komorbiditäten, die das Risiko für schweres COVID-19 erhöhen (z. B. Asthma, Body-
Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronische Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck).
Die Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach
Dosis 2 gemäß Altersuntergruppen - Teilnehmer ohne Nachweis einer Infektion vor
7 Tagen nach Dosis 2 - auswertbare Wirksamkeitspopulation (7 Tage)
Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tage nach Dosis 2 bei Teilnehmern ohne Nachweis einer
vorherigen SARS-CoV-2-Infektion*
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Na = 18.198 Na = 18.325
Untergruppe
Fälle Fälle Wirksamkeit des
b b
n1 n1 Impfstoffs%
Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95 % KI)e
Alle Teilnehmer 8 162 95,0
2,214 (17.411) 2,222 (17.511) (90,0; 97,9)
16 bis 64 Jahre 7 143 95,1
1,706 (13.549) 1,710 (13.618) (89,6; 98,1)
65 Jahre und 1 19 94,7
älter 0,508 (3.848) 0,511 (3.880) (66,7; 99,9)
65 bis 74 Jahre 1 14 92,9
0,406 (3.074) 0,406 (3.095) (53,1; 99,8)
75 Jahre und 0 5 100,0
älter 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt [*Falldefinition: (mindestens 1 von)
Fieber, neuer oder verstärkter Husten, neue oder gesteigerte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder
vermehrte Muskelschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall oder
Erbrechen.]
* Teilnehmer, bei denen (vor 7 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis) kein serologischer oder virologischer
Nachweis einer vorherigen SARS-CoV-2-Infektion vorlag (d. h. N-bindender Antikörper [Serum] negativ
bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAAT) [Nasenabstrich] bei
den Besuchen 1 und 2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach
Dosis 2 einen negativen NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.
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a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtbeobachtungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt über alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
e. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der
Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst. KI nicht für Multiplizität
adjustiert.
Die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs in der Verhinderung des ersten Auftretens von
COVID-19 ab 7 Tagen nach der zweiten Dosis im Vergleich zu Placebo betrug 94,6 % (95 %
Konfidenzintervall von 89,6 % bis 97,6 %) bei Teilnehmern ab 16 Jahren mit oder ohne Nachweis
einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten Untergruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts ähnliche
Wirksamkeitspunktschätzungen für alle Geschlechter und ethnischen Gruppen sowie für Teilnehmer
mit medizinischen Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko eines schweren Verlaufs für COVID-
19 verbunden sind.
Es wurden aktualisierte Wirksamkeitsanalysen durchgeführt, die zusätzliche bestätigte COVID-19-
Fälle enthielten und während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung auftraten und
bis zu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulation repräsentieren.
Die aktualisierten Informationen zur Wirksamkeit des Impfstoffs sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Wirksamkeit des Impfstoffs – Erstes Auftreten von COVID-19 ab 7 Tagen nach
Dosis 2, nach Altersuntergruppe – Teilnehmer ohne Nachweis einer vorherigen
SARS-CoV-2-Infektion* vor 7 Tagen nach Dosis 2 – auswertbare
Wirksamkeitpopulation (7 Tage) während der placebokontrollierten
Nachbeobachtungszeit
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Na = 20.998 Na = 21.096
Untergruppe
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1b n1b Impfstoffs %
Beobachtungszeitc (n2d) Beobachtungszeitc (n2d) (95 % KIe)
f
Alle Teilnehmer 77 850 91,3
6,247 (20.712) 6,003 (20.713) (89,0; 93,2)
16 bis 64 Jahre 70 710 90,6
4,859 (15.519) 4,654 (15.515) (87,9; 92,7)
65 Jahre und 7 124 94,5
älter 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8)
65 bis 74 Jahre 6 98 94,1
0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9)
75 Jahre und 1 26 96.2
älter 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)
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Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer
oder verstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte
Muskelschmerzen, neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* Teilnehmer, die keinen Hinweis auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion hatten (d. h. N-bindender
Antikörper [Serum] negativ bei Besuch 1 und SARS-CoV-2 nicht durch NAAT (Nasenabstrich) bei den
Besuchen 1 und 2 nachgewiesen), und die bei einem außerplanmäßigen Besuch vor 7 Tagen nach Dosis 2
einen negativen NAAT (Nasenabstrich) hatten, wurden in die Analyse einbezogen.
a. N = Anzahl der Teilnehmer in der angegebenen Gruppe.
b. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
c. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
d. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
e. Das zweiseitige 95 %-Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage
der Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.
f. Eingeschlossene bestätigte Fälle bei Teilnehmern im Alter von 12 bis 15 Jahren: 0 in der COVID-19-
mRNA-Impfstoffgruppe; 16 in der Placebogruppe.
In der aktualisierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Wirksamkeit des COVID-19-mRNA-Impfstoffs
bei der Verhinderung des ersten Auftretens von COVID-19 ab 7 Tagen nach Dosis 2 im Vergleich zu
Placebo 91,1 % (95 %-KI von 88,8 % bis 93,0 %) bei den Teilnehmern der auswertbaren
Wirksamkeitspopulation mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion mit SARS-CoV-2.
Darüber hinaus zeigten die aktualisierten Wirksamkeitsanalysen bei Untergruppen ähnliche
Wirksamkeitspunktschätzungen bei allen Geschlechtern, ethnischen Gruppen, geografischen Gruppen
und Teilnehmern mit medizinischen Begleiterkrankungen und Fettleibigkeit, die mit einem hohen
Risiko für schweres COVID-19 assoziiert sind.
Wirksamkeit gegen schweres COVID-19
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen der sekundären Wirksamkeitsendpunkte unterstützen den Nutzen
des COVID-19-mRNA-Impfstoffs bei der Prävention von schwerem COVID-19.
Ab dem 13. März 2021 wird die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schweres COVID-19 nur für
Teilnehmer mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion dargestellt (Tabelle 4), da die COVID-
19-Fallzahlen bei Teilnehmern ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion die gleichen waren wie bei
Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion sowohl in der COVID-19-mRNA-
Impfstoff- als auch in der Placebogruppe.
Tabelle 4: Wirksamkeit des Impfstoffs - Erstes schweres Auftreten von COVID-19 bei
Teilnehmern mit oder ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion auf der Grundlage der
Food and Drug Administration (FDA)* nach Dosis 1 oder ab 7 Tagen nach Dosis 2 in
der placebokontrollierten Nachbeobachtung
COVID-19-mRNA-
Impfstoff Placebo
Fälle Fälle Wirksamkeit des
n1a n1a Impfstoffs %
Beobachtungszeit (n2b) Beobachtungszeit (n2b) (95 % KIc)
1 30 96,7
Nach Dosis 1d 8,439e (22.505) 8,288e (22.435) (80,3; 99,9)
1 21 95,3
7 Tage nach Dosis 2f 6,522g (21.649) 6,404g (21.730) (70,9; 99,9)
Hinweis: Bestätigte Fälle wurden durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und
mindestens 1 Symptom, das mit COVID-19 übereinstimmt, festgelegt (Symptome enthalten: Fieber, neuer oder
verstärkter Husten, neue oder verstärkte Kurzatmigkeit, Schüttelfrost, neue oder verstärkte Muskelschmerzen,
neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust, Halsschmerzen, Durchfall, Erbrechen).
* Schwere Erkrankung durch COVID-19 gemäß FDA-Definition ist bestätigtes COVID-19 und das
Vorhandensein von mindestens 1 der folgenden Punkte:
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• Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (Atemfrequenz
≥ 30 Atemzüge pro Minute, Herzfrequenz ≥ 125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung ≤ 93 % bei
Raumluft auf Meereshöhe oder Verhältnis von arteriellem Sauerstoffpartialdruck zu fraktioniertem
eingeatmetem Sauerstoff < 300 mmHg);
• Atmungsversagen [definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Fluss (High-Flow-
Sauerstoffbeatmung), nichtinvasive Beatmung, mechanische Beatmung oder extrakorporale
Membranoxygenierung (ECMO)];
• Anzeichen eines Schocks (systolischer Blutdruck < 90 mmHg, diastolischer Blutdruck < 60 mmHg oder
Bedarf an Vasopressoren);
• Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Funktionsstörung;
• Einweisung in eine Intensivstation;
• Tod.
a. n1 = Anzahl der Teilnehmer, die die Endpunktdefinition erfüllen.
b. n2 = Anzahl der für den Endpunkt gefährdeten Teilnehmer.
c. Das zweiseitige Konfidenzintervall (KI) für die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auf der Grundlage der
Clopper-und-Pearson-Methode abgeleitet und an die Beobachtungszeit angepasst.
d. Die Wirksamkeit wurde anhand der gesamten Dosis-1-Wirksamkeitspopulation (modifizierte Intention-to-
Treat-Population) bewertet, die alle randomisierten Teilnehmer umfasste, die mindestens eine Dosis des
Studienimpfstoffs erhielten.
e. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von der Dosis 1 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
f. Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der auswertbaren Wirksamkeitspopulation (7 Tage) bewertet, die
alle in Frage kommenden randomisierten Teilnehmer umfasst, die alle Dosen der Studienimpfstoffs erhielten
wie randomisiert innerhalb des vordefinierten Zeitfensters und die keine anderen wichtigen
Protokollabweichungen aufweisen, wie vom Kliniker festgelegt.
g. Gesamtüberwachungszeit in 1.000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer
innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt. Der Zeitraum für die Erfassung von COVID-19-Fällen
erstreckt sich von 7 Tagen nach Dosis 2 bis zum Ende des Beobachtungszeitraums.
Wirksamkeit und Immunogenität bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren – nach 2 Dosen
In einer ersten Analyse der Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren (mit einer
medianen Nachbeobachtungsdauer von > 2 Monaten nach Dosis 2) ohne Nachweis einer vorherigen
Infektion traten bei 1.005 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, keine Fälle auf, und bei
978 Teilnehmern, die Placebo erhielten, waren es 16 Fälle. Die Punktschätzung für die Wirksamkeit
beträgt 100 % (95 % Konfidenzintervall 75,3 bis 100,0). Bei den Teilnehmern mit oder ohne
Nachweis einer vorherigen Infektion gab es 0 Fälle bei den 1.119 Teilnehmern, die den Impfstoff
erhielten, und 18 Fälle bei den 1.110 Teilnehmern, die Placebo erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die
Punktschätzung für die Wirksamkeit 100 % beträgt (95 % Konfidenzintervall 78,1 bis 100,0).
Aktualisierte Wirksamkeitsanalysen wurden mit zusätzlichen bestätigten COVID-19-Fällen
durchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung auftraten und bis
zu 6 Monate nach Dosis 2 in der Wirksamkeitspopulation repräsentieren.
In der aktualisierten Wirksamkeitsanalyse von Studie 2 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis
15 Jahren ohne Nachweis einer früheren Infektion gab es bei 1.057 Teilnehmern, die den Impfstoff
erhielten, keine Fälle und bei 1.030 Teilnehmern, die Placebo erhielten, traten 28 Fälle auf. Die
Punktschätzung für die Wirksamkeit beträgt 100 % (95 % Konfidenzintervall 86,8 bis 100,0). Bei
Teilnehmern mit oder ohne Nachweis einer früheren Infektion gab es 0 Fälle bei den
1.119 Teilnehmern, die den Impfstoff erhielten, und 30 Fälle bei den 1 109 Teilnehmern, die Placebo
erhielten. Dies zeigt ebenfalls, dass die Punktschätzung für die Wirksamkeit 100 % beträgt (95 %
Konfidenzintervall 87,5 bis 100,0).
In Studie 2 wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-neutralisierenden Titer ein Monat nach der zweiten
Dosis bei einer zufällig ausgewählten Untergruppe von Teilnehmern durchgeführt, die bis zu einen
Monat nach der zweiten Dosis keine serologischen oder virologischen Hinweise auf eine frühere
SARS-CoV-2-Infektion hatten, wobei das Ansprechen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 15 Jahren
(n = 190) mit Teilnehmern im Alter von 16 bis 25 Jahren (n = 170) verglichen wurde.
36
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) in der Altersgruppe der 12- bis 15-
Jährigen zur Altersgruppe der 16- bis 25-Jährigen betrug 1,76 mit einem zweiseitigen 95 %-
Konfidenzintervall von 1,47 bis 2,10. Somit wurde das Kriterium der 1,5-fachen Nichtunterlegenheit
erfüllt, da die untere Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für das geometrische
Mittelwertverhältnis [GMR] > 0,67 war.
Immunogenität bei Teilnehmern ab 18 Jahren – nach Auffrischungsdosis (dritte Dosis)
Die Wirksamkeit einer Auffrischungsdosis von Comirnaty basierte auf einer Bewertung von 50 %
neutralisierenden Antikörpertitern (NT50) gegen SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). In Studie 2 zeigten
Analysen der NT50 einen Monat nach der Auffrischungsdosis im Vergleich zu einen Monat nach der
Grundimmunisierung bei Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren, die bis zu 1 Monat nach der
primären Impfserie keinen serologischen oder virologischen Nachweis einer früheren SARS-CoV-2-
Infektion hatten, eine Nichtunterlegenheit sowohl hinsichtlich des geometrischen Mittelwerts (GMR)
als auch des Unterschieds in den serologischen Reaktionsraten. Die serologische Reaktion eines
Teilnehmers wurde als das Erreichen eines ≥ 4-fachen Anstiegs der NT50 gegenüber dem
Ausgangswert (vor der primären Impfserie) definiert. Diese Analysen sind in Tabelle 5
zusammengefasst.
Tabelle 5: SARS-CoV-2-Neutralisationstest – NT50 (Titer)† (SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) –
GMT- und serologische Reaktionsrate im Vergleich von 1 Monat nach
Auffrischungsdosis zu 1 Monat nach der Primärserie – Teilnehmer im Alter von 18
bis 55 Jahren ohne Anzeichen einer Infektion bis zu 1 Monat nach der
Auffrischungsdosis* – Population mit auswertbarer Immunogenität nach
Auffrischungsdosis±
1 Monat nach der Ziel der
1 Monat nach der 1 Monat nach Auffrischungsdosis/- Nichtunter-
Auffrischungs- der primären 1 Monat nach der legenheit
dosis Impfserie primären Impfserie erreicht
n (95% KI) (95% KI) (97.5% KI) (J/N)
Geometrischer
Mittelwert 50%
neutralisierende 2466,0b 750,6b 3,29c
a
Titer (GMT ) b
212 (2202,6; 2760,8) (656,2; 858,6) (2,77 3,90) Jd
Serologische
Reaktionsrate
(%) für 50% 199f 196f
neutralisierende 99,5 % 98,0 % 1,5 %g
e
Titer †
200 (97,2 %; 100.0 %) (95,0 %; 99,5 %) (-0,7 %; 3,7 %h) Ji
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; GMR = geometrisches Mittelverhältnis; GMT = geometrischer
Mittelwert der Titer; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation); N-Binding = SARS-
CoV-2 Nukleoprotein-Bindung; NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationstest; NT50 = 50% neutralisierender
Titer; SARS-CoV-2 = schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2; J/N = ja/nein.
† SARS-CoV-2 NT50 wurde mit dem SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Mikroneutralisationtest bestimmt. Der
Test verwendet ein fluoreszierendes Reportervirus, das vom Stamm USA_WA1/2020 stammt, und die
Virusneutralisation wird auf Vero-Zellmonoschichten abgelesen. Die Probe NT50 ist definiert als die
reziproke Serumverdünnung, bei der 50 % des Virus neutralisiert sind.
* Teilnehmer, die keinen serologischen oder virologischen Nachweis (bis zu 1 Monat nach Erhalt einer
Auffrischungsdosis von Comirnaty) einer früheren SARS-CoV-2-Infektion hatten (d.h. N-bindender
Antikörper [Serum] negativ und SARS-CoV 2 nicht von NAAT [Nasenabstrich] nachgewiesen) und
einen negativen NAAT (Nasenabstrich) bei jedem außerplanmäßigen Besuch bis zu 1 Monat nach der
Auffrischungsdosis hatten, wurden in die Analyse eingeschlossen.
± Alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer, die 2 Dosen Comirnaty gemäß der ursprünglichen Randomisierung
erhalten hatten, wobei Dosis 2 innerhalb des vordefinierten Zeitfensters (innerhalb von 19 bis 42 Tagen
nach Dosis 1) verabreicht wurde und eine Auffrischungsdosis von Comirnaty erhielten, hatten mindestens
ein gültiges und eindeutiges Immunogenitätsergebnis nach der Auffrischungsdosis aus einer Blutentnahme
innerhalb eines angemessenen Zeitfensters (innerhalb von 28 bis 42 Tagen nach der Auffrischungsdosis)
und wiesen keine anderen wichtigen Protokollabweichungen auf, wie vom Kliniker festgestellt.
37
a. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen zu beiden
Probenahmezeitpunkten innerhalb des angegebenen Fensters.
b. GMTs und zweiseitige 95 %-KIs wurden durch Potenzieren des mittleren Logarithmus der Titer und der
entsprechenden KIs (basierend auf der Student-t-Verteilung) berechnet. Testergebnisse unterhalb des
LLOQ wurden auf 0,5 × LLOQ gesetzt.
c. GMRs und zweiseitige 97,5 % KIs wurden durch Potenzieren der mittleren Differenzen der Logarithmen
des Tests und den entsprechenden KIs (basierend auf der Student t-Verteilung) berechnet.
d. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97,5 %-KI für die GMR
> 0,67 ist und die Punktschätzung der GMR ≥ 0,80 beträgt.
e. n = Anzahl der Teilnehmer mit gültigen und eindeutigen Testergebnissen für den angegebenen Test zu
Studienbeginn, 1 Monat nach Dosis 2 und 1 Monat nach der Auffrischungsdosis innerhalb des
angegebenen Zeitfensters. Diese Werte sind die Nenner für die Prozentberechnungen.
f. Anzahl der Teilnehmer mit serologischer Reaktion für den angegebenen Test zum angegebenen Dosis-
/Probenahmezeitpunkt. Exaktes zweiseitiges KI basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
g. Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz (1 Monat nach Auffrischungsdosis - 1 Monat nach
Dosis 2).
h. Adjustiertes zweiseitiges Wald-KI für die Differenz der Anteile, ausgedrückt als Prozentsatz.
i. Die Nichtunterlegenheit wird erklärt, wenn die untere Grenze des zweiseitigen 97,5 %-KI für den
prozentualen Unterschied > 10% ist.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Comirnaty eine Zurückstellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der
Vorbeugung von COVID-19 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei
Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere
Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens
jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nichtklinische Daten zeigten auf der Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter
Verabreichung sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine besondere Gefahr für den
Menschen.
Allgemeine Toxizität
Ratten, denen intramuskulär Comirnaty verabreicht wurde (Gabe von 3 vollen Humandosen einmal
wöchentlich, die bei Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Werte
erzeugen), zeigten an der Injektionsstelle Ödeme und Erytheme und einen Anstieg der weißen
Blutkörperchen (einschließlich basophile und eosinophile Leukozyten), die mit einer
Entzündungsreaktion übereinstimmen, sowie eine Vakuolisierung der portalen Hepatozyten ohne
Anzeichen einer Leberschädigung. Alle Effekte waren reversibel.
Genotoxizität/Karzinogenität
Es wurden weder Genotoxizitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Es wird nicht erwartet,
dass die Bestandteile des Impfstoffs (Lipide und mRNA) ein genotoxisches Potential haben.
Reproduktionstoxizität
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Die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurde an Ratten in einer kombinierten Fertilitäts- und
Entwicklungstoxizitätsstudie untersucht, bei der weiblichen Ratten Comirnaty vor der Paarung und
während der Gravidität intramuskulär verabreicht wurde (Gabe von 4 vollen Humandosen, die bei
Ratten aufgrund von Körpergewichtsunterschieden relativ höhere Dosen erzeugen, und sich zwischen
dem Tag 21 vor der Paarung und dem Tag 20 der Gravidität erstreckten). SARS-CoV-2
neutralisierende Antikörperreaktionen waren bei den mütterlichen Tieren von vor der Paarung bis zum
Ende der Studie am postnatalen Tag 21 sowie bei den Föten und Nachkommen vorhanden. Es gab
keine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Trächtigkeit oder die
Entwicklung des Embryos und Fötus oder der Nachkommen. Es liegen keine Daten zu Comirnaty zum
Plazentatransfer des Impfstoffs oder zur Ausscheidung in der Milch vor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
((4-Hydroxybutyl)azandiyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315)
2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid (ALC-0159)
Colfoscerilstearat (DSPC)
Cholesterol
Trometamol
Trometamolhydrochlorid
Sucrose
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Gefrorene Durchstechflasche
9 Monate wenn bei -90 °C bis -60 °C gelagert.
Der Impfstoff wird bei -90 °C bis -60 °C gefroren geliefert. Gefrorener Impfstoff kann nach Erhalt
entweder bei -90 °C bis -60 °C oder bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
Wenn der Impfstoff gefroren bei -90 °C bis -60 °C gelagert wird, können Packungen mit
10 Durchstechflaschen des Impfstoffs 6 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufgetaut werden oder einzelne
Durchstechflaschen können 30 Minuten lang bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufgetaut werden.
Aufgetaute Durchstechflasche
10 Wochen Aufbewahrung und Transport bei 2 °C bis 8 °C innerhalb der Haltbarkeitsdauer von
9 Monaten.
• Nach Überführen des Produkts in 2 °C bis 8 °C Lagerung muss das aktualisierte Verfalldatum
auf den Umkarton geschrieben werden und der Impfstoff sollte bis zum aktualisierten
Verfalldatum verwendet oder entsorgt werden. Das ursprüngliche Verfalldatum sollte
durchgestrichen werden.
• Wird der Impfstoff bei 2 °C bis 8 °C erhalten, sollte er bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Prüfen
Sie, dass das Verfalldatum auf dem Umkarton aktualisiert wurde, um das gekühlte Verfalldatum
wiederzugeben, und dass das ursprüngliche Verfalldatum durchgestrichen wurde.
Vor der Verwendung können ungeöffneten Durchstechflaschen bis zu 12 Stunden bei Temperaturen
zwischen 8 °C und 30 °C gelagert werden.
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Aufgetaute Durchstechflaschen können bei Raumlicht gehandhabt werden.
Nach dem Auftauen darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden.
Handhabung von Temperaturabweichungen während der Aufbewahrung im Kühlschrank
• Die Stabilitätsdaten zeigen, dass die ungeöffnete Durchstechflasche bis zu 10 Wochen bei
Aufbewahrung bei Temperaturen von -2 °C bis 2 °C innerhalb der 10-wöchigen
Aufbewahrungsdauer zwischen 2 °C und 8 °C haltbar ist.
• Die Stabilitätsdaten zeigen, dass die Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei Temperaturen von
8 °C bis 30 °C aufbewahrt werden kann; dies schließt die bis zu 12 Stunden nach dem ersten
Anstechen ein.
Diese Angaben dienen nur als Orientierungshilfe für das medizinische Fachpersonal im Falle einer
vorübergehenden Temperaturabweichung.
Geöffnete Durchstechflasche
Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde 12 Stunden lang bei 2 °C
bis 30 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es
sei denn, die Methode des Öffnens schließt die Risiken einer mikrobiellen Kontamination aus. Bei
nicht sofortiger Verwendung liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in
der Verantwortung des Benutzers.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Gefrierschrank lagern bei -90 °C bis -60 °C.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Minimieren Sie während der Lagerung die Exposition gegenüber Raumlicht und vermeiden Sie die
Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht und ultraviolettem Licht.
Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen und erstem Öffnen, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
2,25 ml Lösung in einer 2 ml klaren Mehrdosendurchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Stopfen
(synthetischer Brombutylkautschuk) und einer grauen Flip-off-Kunststoffkappe mit einem Verschluss
aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält 6 Dosen, siehe Abschnitt 6.6.
Packungsgrößen: 195 Durchstechflaschen oder 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Handhabungsanweisungen
Comirnaty sollte vom medizinischen Fachpersonal unter Verwendung aseptischer Techniken
zubereitet werden, um die Sterilität der zubereiteten Dispersion sicherzustellen.
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