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gig Krukenberg Krebszentrum Halla Protokoll Im (OSHO #98) imunantwort auf eine COVID-19-Impfung bei hämatoonkologischen Patient*Innen Acronym: EudraCT: 2021-001676-42 Prüfplancode des Sponsors: 2021-077 Protokoll: Version 2.0, März 2021 IMV-HOng (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
2 RR7ı r gig , _ krake le Universitätsklinikum m & Krukenberg Krebszentrum Halle Halle (Saale) a han Ih nen 2. ImV-HOng Vertraulich Seite 2 von 40 ImV-HOrlg (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
ZJEr gig ITUKH Krukenberg Krebszentrum Halle a ImV-HOng Vertraulich Seite 3 von 40 Inhaltsverzeichnis Protokoll ImV-HOng (OSHO #98) ...............uu000nenenenenenesennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnenene 1 SYNOPSe......unennsessssnenenennnennnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnsnnnnnnnnnnnsnnnnnsnsnsnnenenenenenenenenennnnnennnnnensnnnnannnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnennnne 5 1. Hintergrund und Rationale.........................2.2u0u20000000000e0nnnennenennnnnennnenennnenannnenennnnnnnnnennnnnnnnann 12 2.. ‚Ziele:der Studie :..........:..unuwnReneenenenenaneennennenenneenenansenn nennen nennen 13 % RR een 13 4. Primärer Endpunkt ...........usssesssesssnenensssnensnnnsnnnnnnnnnnennnnnnnennnnnnnnnnnnnennnenenenenennnennnennnene 14 5. Sekundäre Endpunkte.............uuueeesesesesesesesesenesenenenennnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnannnnnnnnnnnn 14 6. Studienpopulation EEG teren nen mare eneneenaeneseenTan ae eerenensennrsenene 14 6.1. Einschlusskriterien - Patient* Innen ................uunnnneeenennnennnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnn 14 6.2. Ausschlusskriterien - Patient* Innen.................uunneeennnnnnenennnnenennnnennnnnnnnnnnnnennn 15 6.3. Vergleichsgruppe - Personen ohne hämato-onkologischen Erkrankung (Probanden) uusssssünaneenennennennnnnenen unten esasnensuenenenennonennee nano 15 6.4. Rektulierung .....eunnenantennnnenennannnnannennnnnunnenannnnmmen onen 15 De, El smnnmeemnmeunEEmaLSEE ERLERNTE EHNTTTIEE EEE 16 6.6. Studienabschluss ...............unsneeseseeesesesesesnsnnnnnnnnnnnnannnennnennnannnennnnnnnnnnnnnnnenennnenenenenenenenenen 17 7. Zu erfassende Parameter! Daten ..............u.u.u0u0204040eReneneennennnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnn 17 7.4. Stammdaten (Patient*Innen und Vergleichsgruppe).........uuanasnanneeeeeeenennn 17 7.2. Krankheitsbezogene Daten (Patient*Innen).................u..uunuuunnneeneneenenenennennnnn 18 7.3. Immunantwort (Patient*Innen und Vergleichsgruppe) ..........uuuunnnnnnne 18 7.31. Blomaterlal.......5:seöss0nssseösnenenneenanenenenenenenensnanenenenenennennenenenenenenenenennonnenenanenenansae chen 18 7.3.2. Humorale Immunantwort - Analysemethoden ............nnnnnnnn 19 7.3.3. | Zelluläre Immunantwort - Analysemethoden. .................... nn 19 7.4. ann Surveillance zur Sicherheit und Verträglichkeit (Patient“Innen und Vergleichsgruppe)................u2.22u22200202.0... RR En ndtenenenennansanenasanner une rnen een 20 8. Datsnslfassung.nunhen nennen 22 8.1. Quelldatendokumentation ..............ueesseeenenenennnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnnennnnnennnnenenennnnnnnn 22 8.2. Case Report Forms (CRF) ..............uuueeneeneeesesesennnnanenennnnnnenennnnnnnnnnnnnnnnennnnnnnnnnnnennnennnenennnn 23 8.3. Zeitplan für Daten- bzw. Materialbereitstellung............uasssasnsnsnenn 24 BA. DEBANaRSGENEN... een 25 8.5. Archivierung...........ssesseseseseesssensesenensnsnenensnsnnenenennnnnnenennnnnnnnnnnnnnnnnnnannnennnnenenenennnnenenennn 25 8.6. Datenschutz ............uesesesseseesesseseesnnsnnssnnnnnnnenennennenennennnnnnnennennennnnnnnnnnnnennennnnennennnnnnn 26 9. Risiko-Nutzen-Analyse...........uuueeeeeeeseessssssssnsnsnsnsnnnnennnnannnennnnnnnennnnnnnnnnnnnnnnnnnnnenennnnnnnenenenenen 28 ImV-HOng (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
ee =: [gıcı-] 2 HITUKH Universitätsklinikum | Krukenberg Krebszentrum Halle Hialle (Saale) ImV-HOng Vertraulich Seite 4 von 40 1 Steisiikauuninesns RI II 29 10.1. Begründung der Stichproben-Kalkulation .............................202u000000000nennenenennenennnn 29 OR VTERSEEEE. nnenanaunmnanesmarnennemmesnnamennE 30 12. Einverständniserklärung und Ethikvotum .............umesresesnesennennsnnnnnnennnnnennnennennnnnennenn 31 13. _ Referenzen.....................u0000000400nsensensnnnennennannennnnnnnnnnnnnnsnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnennnannnnnensnnnnensnnnennnnnnen 33 14: ABPONIEZBS. u: Eu 35 Protokoll Signaturen... sm nn 38 PERISERN INEHOEE (OEL. 38 Vereinbarung mit dem Prüfer ..............eneeseneneenennsnsnnnnennnnnnennnnnnennnnnnannennnnnnannnnnnnnnnnnsnnnannenannnnn 39 Optionale Substudie für Personen der Vergleichsgruppe (Probanden) am UKH Staulart....u::e u 40 | ImV-HOng (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
Zr Kid TITUKH
Universitätsklinikum
Krukenberg Krebszentrum Halle Halle (Saale)
ImV-HOng Vertraulich Seite 5 von 40
synopse
hämato-onkologischen
Studientitel Immunantwort auf eine COVID-19-Impfung bei
Patient*Innen
Akronym ImV-HOng
Hämatoonkologische Patient*innen > 18 Jahre im Vergleich zu gesunden
Probanden
Studiendesign | Prospektive, multizentrische Studie unter dem Dach der Ostdeutschen
Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie (OSHO)
Primärer Endpunkt:
Endpunkte
humorale Immunantwort nach einer COVID-19-Impfung bei Patient* Innen mit
hämato-onkologischen Erkrankungen am Tag 35 (+7) nach der ersten Impfung im
Vergleich zu einer Vergleichsgruppe von Personen ohne hämato-
onkologischen Erkrankung (Probanden).
Sekundäre Endpunkte
e humorale Immunstatus:
- vor einer COVID-19-Impfung (Tag 0 bis -21)
- Tag 120 (+14) nach der ersten Impfung
e Zelluläre Immunstatus vor, am Tag 35 (+7) und Tag 120 (+14) nach der
ersten Impfung
e Immunantwort per hämato-onkolgische Erkrankungen:
- myeloische Erkrankung [akute myeloische Leukämie (AML),
myeloproliferative Neoplasien (MPN) und myelodysplastisches Syndrom
(MDS)]
- Iymphatische Erkrankungen [chronisch Iymphatische Leukämie (CLL),
Lymphome, multiples Myelom (MM)]
- Patient*innen die mit Checkpoint-Inhibitoren aktuell behandelt werden.
e Immunantwort per Therapie versus „watch and wait“
° Einfluss patienten- und krankheitsbezogener Faktoren auf die
Immunantwort
CRP und Lymphozytenzahl im peripheren Blut
e Post-marketing Surveillance zur Sicherheit und Verträglichkeit der Covid-19
Impfung bei hämatoonkologischen Patienten und Probanden
Rationale Die Coronapandemie bestimmt seit nunmehr 12 Monaten unser Leben. Die
Herausforderungen in der Krebsmedizin waren/ sind enorm. Zum einen wollten
und mussten wir die medizinische Versorgung aufrechterhalten und zum anderen
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ImV-HOng Zfer gig] TI UKH Krukenberg Krebszentrum Halle en AR Vertraulich Seite 6 von 40 durften wir die Gefahr eines schweren Krankheitsverlaufes durch SARS-CoV-2 unserer vulnerablen Patienten nicht außer Acht lassen. Nun ist es soweit, dass Impfstoffe gegen die COVID-19-Erkrankung bereitstehen und weitere werden folgen (mehr als 200 verschiedene, teils auf neuartigen Impfstoff-Plattformen basierende COVID-19-Impfstoffkandidaten befinden sich aktuell in der Entwicklung bzw. stehen kurz vor der Zulassung). Am 21. Dezember 2020 erfolgte die erste Zulassung des Impfstoffes BNT162b2 (Comirnaty®) durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA [1]. Die Impfpriorisierung der Bundesregierung richtet sich nach der Impfempfehlung des Robert-Koch-Institutes (RKI). In der „Erhöhte Priorität“ Stufe gemäß dem Bundeministerium für Gesundheit) sollen u.a. Personen geimpft werden, die eine hämato-onkologische Erkrankung haben [2]. Für eine Impfempfehlung bekannter herkömmliche Impfstoffe bei Standardindikationen wie Diphtherie und Tetanus bei hämato-onkologischen Erkrankungen ist die Datenlage sehr unterschiedlich und reicht von einer,starken Empfehlung“ über „schwache Empfehlung“ bis hin zu „Kontraindiziert / nicht empfohlen“. Dies gilt auch für Patient*Innen, die eine Stammzelltransplantation erhalten haben [3]. Für die neuen Impfstoffe gegen COVID-19 gibt es verständlicherweise keine Daten aus denen man die Verträglichkeit und Wirksamkeit hinsichtlich einer Immunantwort für Patienten mit hämato-onkologischen Erkrankung ableiten kann [1,2,4-6]. Das Problem wird weiter erschwert durch die raschen Entwicklungen bei den neuen Arzneimitteln wie die Kinase- und Checkpoint-Inhibitoren. Kinase- Inhibitoren wie beispielsweise Ruxolitinib und Imatinib haben sehr unterschiedliche zelluläre Angriffspunkte. Sie können die Immunantwort unterdrücken, steigern oder ohne wesentlichen Einfluss bleiben. Aufgrund ihres Wirkmechanismus ist bei den Checkpoint-Inhibitoren wie beispielsweise Nivolumab, Pembrolizumab oder auch Ipilimumab eher mit einer Verstärkung als mit einer Suppression der Immunantwort zu rechnen. Die Empfehlung für eine COVID-19 Schutzimpfung bei Patienten mit Blut- und Krebserkrankungen wurde in einem Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie in Zusammenarbeit mit weiteren Krebsgesellschaften am 28.01.2021 erarbeitet [7]. Das „Shared Decision Making“ zwischen Arzt und Patient ist die Grundlage bei der patientenindividuellen Entscheidungsfindung über die Durchführung einer Schutzimpfung. Die Durchführung gezielter Forschungsprojekte hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit bei den COVID-19-Impfstoffen, die zum Teil auf neue Impfstoff- Technologien basieren, ist von besonders hoher Bedeutung und Dringlichkeit bei ImV-HOng (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
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Universitätsklinikum
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a] hämato-onkologischen Erkrankungen.
Patient“ Innen
Einschluss- e Alter2> 18 Jahre
kriterien Eine der folgenden malignen Diagnosen:
| O Myeloische Erkrankung (AML, MPN oder MDS)
O Lymphatische Erkrankung (CLL, Lymphome oder MM)
O Maligne Erkrankung unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie
Ausschluss- e Patient*Innen, die nicht geimpft werden können bzw. möchten
kriterien
e Patient*Innen, deren Remissionsdauer 2 5 Jahre beträgt.
e Patient*Innen, die nicht einwilligungsfähig sind.
Vergleichsgruppe (Probanden)
e Alter 18 Jahre
e Vorhandene Bereitschaft bzw. vorliegender Termin zur Impfung gegen
COVID-19
e Personen, die gemäß der Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes nicht
Einschluss-
kriterium
Ausschluss-
kriterien geimpft werden können bzw. möchten
e Personen mit einer malignen Erkrankung und einer Remissionsdauer < 5
Jahren.
e Personen, die nicht einwilligungsfähig sind.
Zu erfassende Parameter! Daten
A) Stammdaten e Geschlecht
Geburtsjahr
e Bekannte Infektion mit COVID-19 in der Vergangenheit
(Patient*Innen
und Probanden)
e Falls ja: Datum
e Datum der Impfung
e Bezeichnung des Impfstoffs, Chargenbezeichnung, Stärke,
Darreichungsform
e Begleiterkrankungen
e Begleitmedikamente
B) Krankheits
-bezogene
Diagnose
e Datum der Erstdiagnose
Daten
u
®e Therapie der hämato-onkologischen Erkrankung
- Datum Therapiestart
- Art der Tumortherapie (Stammzelltransplantation, Systemtherapie,
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ImV-HOng Immunantwort (Patient*Innen und Probanden) Humorale Immunantwort Zelluläre Immunantwort D) Post- marketing che zur Sicherheit und Verträglichkeit (Patient*Innen und Probanden) ZfEr ggIdI IT UKH Universitätsklinikum Krukenberg Krebszentrum Halle Halle (Saale) Vertraulich Seite 8 von 40 Watch & Wait, u.a.) Immunstatus mittels FACS (falls in den letzten 3 Monaten vor Impfung durchgeführt) CRP, LDH und großes Blutbild: Die aktuellsten Werte vor der ersten Impfung Tag 35 (+7) nach der ersten Impfung Tag 120 (+14) nach der ersten Impfung 10 ml Blut pro Zeitpunkt (insgesamt 3x 10 ml) wird zu den oben genannten Zeitpunkten bestimmt durch Receptor-binding domain (RBD) binding IgG Antikörpertiter mittels S1 Enzyme- Linked Immunosorbent Assay (ELISA) [8]. Die Gesamtergebnisse werden als „geometric mean concentrations (GMCs) in units (U) mI— 1 dargestellt. - Zytokine (u.a IFNy, IL-2, IL-4, IL-6) - Covid-19 spezifische B- und T-Zellantwort per Flowzytometrie - Leukozyten-Pellets (T und B Zellen): Immunsequenzierung per Next Generation Sequencing (NGS) in Abhängigkeit der humoralen Antwort . Nebenwirkungen (NWs): Erfassung der NWs nach den Vorschriften der GCP- Verordnung und gemäß der Fachinformation der Hersteller [1]. Obwohl die Impfung von den Bundesländern in Zentralen Impfzentren organisiert und durchgeführt wird [9], besteht die Meldepflicht der Ärzteschaft nach $ 6 Abs. 1 Infektionsschutzgesetz (lfSG) unberührt weiter [10]. Dies gilt auch uneingeschränkt für alle Prüfärzte dieser Studie. Der Verdacht einer über das übliche Maß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung ist namentlich meldepflichtig. Die Meldung erfolgt vom Arzt an das Gesundheitsamt. Die Gesundheitsämter sind nach $ 11 Abs. 3 IfSG verpflichtet, die gemeldeten Verdachtsfälle der zuständigen Landesbehörde und der zuständigen Bundesoberbehörde, dem Paul-Ehrlich- Institut (PEI), im Einklang mit den Bestimmungen des Datenschutzes in pseudonymisierter Form zu melden. Unabhängig davon besteht die Möglichkeit, dass direkt an den Hersteller oder online direkt an das PEI gemeldet wird. Das Meldeformular mit einer Falldefinition zum Verdacht einer über das übliche Maß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung auf der Internet- Seiten des PEI (www.pei.de) wird im Protokoll als Appendix aufgeführt und der ImV-HOng (OSHO (#98) Protokoll Version 2.0, März 2021
De 2
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Ärzteschaft zur Verfügung gestellt [11].
Nicht meldepflichtig sind das übliche Ausmaß nicht überschreitende, kurzzeitig
vorübergehende Lokal- und Allgemeinreaktionen, die als Ausdruck der
Auseinandersetzung des Organismus mit dem Impfstoff anzusehen sind: z.B.
- für die Dauer von 1-3 Tagen (gelegentlich länger) anhaltende Rötung,
Schwellung oder Schmerzhaftigkeit an der Injektionsstelle
- Fieber unter 39.50C, Kopf- und Gliederschmerzen, Mattigkeit, Unwohlsein,
Übelkeit, Unruhe, Schwellung der regionären Lymphknoten
- oder im gleichen Sinne zu deutende Symptome einer Impfkrankheit‘ (1-3 Wochen
nach der Impfung), z.B. leichte Parotisschwellung oder ein leichtes Exanthem oder
kurzzeitige Arthralgien.
Ausgenommen von der Meldepflicht sind auch Krankheitserscheinungen, denen
offensichtlich eine andere Ursache als die Impfung zugrunde liegt.
In der Patienteninformation und Einwilligungserklärung werden Patient* Innen und
Probanden auf die seit dem 02.10.2012 bestehende Möglichkeit hingewiesen,
dass betroffene Personen oder deren Angehörige über das Internetangebot die
zuständigen Bundesoberbehörden BfArM und PEI direkt Verdachtsfälle von
Nebenwirkungen melden können (https://nebenwirkungen.pei.de).
Hypothese:
Stichproben-
größe
Als Grundlage für die Fallzahlberechnung für das Hauptzielkriterium werden die
Angaben von Sahin et al (2020) verwendet [12]. Aus der Extended Data Table 3
ergibt sich nach Logarithmierung für 30 Mikrogramm Dosierung aus dem
Konfidenzintervall für GMC eine Standardabweichung von 0,8 für logGMC. Für ein
konservatives Vorgehen wird im Folgenden von einer Standardabweichung von
0,9 ausgegangen.
Der Einschluss ist 2 (Patienten) :1 (Probanden) geplant.
Der primäre Endpunkt soll zunächst als mittlere Differenz der logGMC’s inklusive
95% Konfidenzintervall dargestellt werden und anschließend mit Hilfe der
Exponentialfunktion auf die GMC-Skala zurücktransformiert werden. Um auf der
logGMC-Skala mit SD=0,9 ein 95% Konfidenzintervall der Gesamtlänge 0,4 zu
erhalten werden dann 236 Patienten und 118 Probanden benötigt. Um eine
erwartete Ausfallquote (drop out) von 15% zu kompensieren, werden 278
Patienten und 139 Probanden in die Studie eingeschlossen.
Damit: Anzahl Patienten=278; Anzahl Probanden=139
Statistische Der primäre Endpunkt wird zunächst als mittlere Differenz der logGMC'’s inklusive
Analyse- 95% Konfidenzintervall dargestellt und dieses anschließend mit Hilfe der
methoden Exponentialfunktion auf die GMC-Skala zurücktransformiert. Die sekundären
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Endpunkte humoraler Immunstatus vor einer COVID-19-Impfung (Tag O bis -21)
und am Tag 120 (+14) nach der ersten Impfung werden analog zum primären
Endpunkt analysiert. Der Vergleich zu den Probanden wird entsprechend den
Häufigkeiten der 5-Jahres-Altersgruppen der Patienten (frequency Matching)
erfolgen.
Der zelluläre Immunstatus vor, am Tag 35 (+7) und Tag 120 (+14) nach der ersten
Impfung wird als Mittelwert mit 95% Konfidenzintervall angegeben.
Die humorale Immunantwort wird in einer Subgruppenanalyse für die folgenden
hämat-oonkolgischen Erkrankungen jeweils separat dargestellt:
- myeloische Erkrankung [AML, MPN, MDS]
- Iymphatische Erkrankungen [CLL, Lymphome, MM]
- Patient*innen die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden.
Darüber hinaus wird die humorale Immunantwort in einer Subgruppenanalyse für
Patienten mit Therapie versus Patienten mit „watch and wait“ dargestellt.
Der Einfluss patienten- und krankheitsbezogener Faktoren auf die humorale
Immunantwort wird mittels linearer Regression analysiert.
CRP, LDH und Lymphozytenzahl im peripheren Blut werden als Mittelwerte mit
95% Konfidenzintervallen dargestellt.
Post-marketing Surveillance zur Sicherheit und Verträglichkeit der Covid-19
Impfungen wird anhand des Schweregrades und Organsystem der NWs Gemäß
CTCAE version 5 dargestellt. Meldepflichtige NWs, die den Verdacht einer über
das übliche Maß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen
Schädigung im zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung erfüllt haben, werden
extra aufgelistet. Klinische Parameter und Laborwerte einschließlich einer
Veränderung zum Ausgangswert werden deskriptiv dargestellt.
Patienten- Die Studie wird in Übereinstimmung mit allen anwendbaren Gesetzen und
information Vorschriften und unter Einhaltung der ICH-GCP-Prinzipien zur Durchführung,
und Auswertung und Dokumentation klinischer Prüfungen gemäß der Erklärung von
Einwillibungs- Helsinki (2013) durchgeführt. Mit der Unterzeichnung des Studienprotokolls
erklärung/ bestätigen die Prüfärzte die Einhaltung aller anwendbaren rechtlichen
Ethikvoten Bedingungen, einschließlich des zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Prüfplans
geltenden Datenschutzgesetzes, der Verordnungen und behördlichen Auflagen.
Für die spezifischen Analysen im Rahmen dieser Studie wird ein Votum der
zuständigen Ethikkommissionen für alle Studienzentren eingeholt.
Planungsphase inkl. Ethik (Einreichung Januar 2021): 3 Monate, Q1 2021
Rekrutierung: 10 Monate [Q2 (nach Ethikvotum)-Q4 2021]
Data clearance: Q2 2021-Q1 2022
Zwischenanalyse: Q3 2021
Projekt-
durchführung
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